误诊为格林巴利综合征的癌性Lambert-Eaton综合征1例并文献复习

邵 岑 章军建

1 临床资料

患者，男，58岁。因“四肢乏力2个月余”就诊于我院神经内科。2个月余前无明显诱因出现四肢乏力，以近端为重，乏力程度与活动及休息无关，无晨轻暮重感，生活尚能自理。自诉有四肢远端麻木感，发病后于当地医院行肌电图检查提示四肢周围神经损害，考虑格林巴林综合征，具体治疗不详。患者乏力症状无明显缓解，故来我院。既往史：发病前约2周有“感冒”史，长期吸烟史，8年前外伤后腰椎钢板植入史。查体：神志清楚，对答切题，言语清晰，眼球活动可，无眼震，双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中，颈软，四肢肌力V-级，肌张力正常，双侧腱反射对称减弱，肌肉无明显萎缩，左下肢巴氏征（+）；深浅感觉无明显异常。当地医院肌电图示：四肢周围神经损害（运动、感觉纤维，远端、近端神经根均受累，脱髓鞘损害及轴索性损害均存在）。胸部X线示：双上肺纤维增殖灶，双肺支气管病变，右侧胸膜粘连增厚。

入院后检查：血液生化检查无明显异常。复查肌电图示：①重复电刺激：双上肢正中、尺神经低频重复电刺激可见波幅递减；双侧尺神经高频重复点刺激呈可疑波幅递增，双侧正中神经高频电刺激未见异常。右侧副神经、面神经低频电刺激可见波幅递减；②四肢运动神经传导波幅降低，感觉传导未见异常；③双下肢胫神经、双上肢正中、尺神经F波未见异常；④针极肌电图未见异常。胸部CT平扫示：右下肺门影增大，并纵隔淋巴结肿大，右下肺支气管内黏液栓（见封四图1）。纤支镜示：右下叶基底段新生物阻塞；右上叶前段狭窄；支气管炎症征象（见封四图2）。肺穿刺活检病理结果示：小细胞癌（见封四图3）。外送电压门控钙通道抗体阳性。

结合该患者临床表现及辅检资料，考虑诊断：①癌性Lambert-Eaton综合征；②小细胞肺癌。

2 讨论

Lambert-Eaton综合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）是一种罕见的自身免疫性神经肌肉接头疾病，1956年由梅奥诊所的Edward Lambert和Lee Eaton两位医生提出并命名［1］，发病率约为0.3/100万 ～0.4/100万［2］，临床上分癌性（cancer-associated，CA）LEMS（50% ～87%）和非癌性（non-tumor，NT）LEMS（13% ～50%）两类。

目前认为LEMS的发病机制是由自身抗体与突触前膜的P/Q型电压门控钙通道（voltage-gated calcium channels，VGCC）结合后抑制神经递质的释放引起。VGCC是一种表达于突触前膜的异聚多亚基复合物，可根据其生理学性质分为多种亚型，包括P/Q型、N型、L型、T型和R型。P/Q型VGCC主要参与运动神经末梢的神经递质释放，自主神经末梢的递质释放则由N型VGCC参与调控［3］。CA-LEMS患者中以小细胞肺癌多见，其他如非小细胞肺癌、前列腺癌、胸腺瘤、肝癌、胆囊癌和淋巴组织增生性疾病等在临床上也有报道［4～6］。小细胞肺癌细胞表达了高浓度的功能性P/Q型VGCC，可能诱导大量致病性VGCC抗体的产生并造成自身免疫反应，这些自身抗体与突触前神经末梢的VGCC成分交叉反应，从而影响肌肉功能［7］。NT-LEMS的具体发病机制目前尚不明确，多数研究认为，其与自身免疫性疾病密切相关且具有一定的母系遗传倾向［8］。此外，NT-LEMS与自身免疫疾病相关的单倍型（如HLA-B8，-A1，-A2和-DR3）之间存在相关性，特别是在年轻时发病的患者中［9］。

LEMS患者突触前Ach储存和神经肌肉接头处Ach量子的突触后反应是正常的，但ACh从突触前神经末梢释放的减少转化为降低的突触后终板动作电位。Ach量子的减少归因于与自身抗体结合后突触前末端功能性P/Q型VGCC的缺失。免疫电镜显示，突触前膜中的P/Q型VGCC数量减少，并在LEMS中以聚集模式表达，减少了去极化时钙离子的流入［10］。LEMS患者的自主神经功能症状可能是通过自身抗体与N型VGCC的相互作用；部分患者出现的神经系统症状则可能与位于小脑的另一种VGCC亚型相互作用导致［11，12］。

LEMS的诊断主要依据临床症状、肌电图和自身抗体血清学检测。患者多以双下肢近端无力为首发症状，可逐渐进展至双上肢甚至头面部肌肉，其肌无力的特点是肌肉短暂用力收缩后肌力增强，持续收缩后呈病态疲劳。同时可出现口干、眼干、便秘、性功能障碍等自主神经症状。其他少见症状包括：眼睑下垂和小脑性共济失调等，小脑性共济失调多提示CALEMS［12］。对于使用过神经阻滞药物后出现的不明原因术后肌无力，也应考虑LEMS的诊断［13］。肌电图特异性表现主要为高频（20～50Hz）重复电刺激后动作电位波幅明显增加（增量反应），增高2～20倍（波幅增高200%以上为阳性），伴或不伴低频（＜10Hz）重复电刺激后动作电位波幅的减低。其检出率与操作环境及操作者的诊断技术密切相关。本例患者以四肢迟缓性瘫痪伴主观感觉障碍起病，周围神经感觉传导并无异常，仅伴有轻度运动传导异常；当地医院肌电图诊断为运动感觉传导均有异常，且未行重复电刺激检查，影响了临床医生的判断，加上胸部X线的阴性发现，导致其最初被误诊为格林巴利综合征。血清抗体检测出P/Q型VGCC抗体是LEMS诊断的金标准，但大约有10%的患者P/Q型VGCC抗体呈阴性，其中大多为NT-LEMS［14］。研究表明，抗体滴度与疾病的严重程度无关［15］。SOX1抗体的存在则强烈提示小细胞肺癌性 LEMS［16，17］。LEMS的临床症状的非特异性导致其常被误诊，其中最常见的为重症肌无力（MG）。有研究发现，在1990年至2009年间最终确诊为LEMS的241例患者中，大约58%病人最初被误诊，其中21%被误诊为MG［18］。其他需要鉴别的疾病还包括多发性神经病、肌病、关节炎等。LEMS合并MG也有少量文献报道［19］。

一旦确诊为CA-LEMS，应优先考虑肿瘤相关治疗。胆碱酯酶抑制剂可改善患者的口干症状，但对其他症状无明显作用［20］。3，4-二氨基吡啶（3，4-diaminopyridine，3，4-DAP）对改善肌无力症状有一定作用，3，4-DAP阻断VGCC，使运动神经末梢动作电位去极化延长，并增加VGCC的开放时间，从而导致钙离子流入和ACh释放增加，进一步改善肌肉功能。一般推荐剂量为每日3次，每次10 mg口服，最大推荐剂量为80 mg/d，但该药目前尚未广泛应用于临床［20］。1996年Bain等的一项大型随机双盲研究显示静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）与复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）的显著改善和血清VGCC抗体的下降有关，可改善快速进展患者的临床症状［21］。对于需要及时处理的严重患者可选择血浆置换疗法，5日为1个疗程，每天置换3～4L血液，其对CA-LEMS和NT-LEMS的症状改善通常2周左右达到高峰，6周后开始消退［22］。长期控制症状的口服药物可选择免疫抑制剂泼尼松龙和硫唑嘌呤，一项对47例NT-LEMS患者的研究随访数据表明，大约90%的患者需要使用泼尼松龙和硫唑嘌呤的联合治疗，其中43%在治疗的3年内达到持续的临床缓解［15］，药物剂量的选择参考重症肌无力患者数据，给予泼尼松龙最高剂量1.5 mg/kg，硫唑嘌呤最高剂量为2.5 mg/kg。利妥昔单抗对LEMS症状的改善作用目前鲜有报道［23］。免疫抑制疗法或许在一定程度上降低了对肿瘤的抑制作用，因此通常在NT-LEMS中建议积极使用。近期的一项临床研究结果表明，与LEMS相关的免疫应答可以抑制肿瘤活性，延长LEMS癌症患者的生存时间，该研究对比了31例SCLC-LEMS患者与279例单纯性SCLC患者，排除其他干扰因素的情况下，SCLC-LEMS患者表现出显著的生存优势［24］。

综上所述，LEMS是可能存在SCLC或其他潜在肿瘤的临床重要早期指标，一旦确诊CA-LEMS，应尽快开始肿瘤治疗。LEMS相关的免疫应答或许可抑制肿瘤活性，但仍需进一步研究。