法舒地尔联合不同剂量瑞舒伐他汀对冠状动脉慢血流的影响

李立卓，郑梅，李伟聪，赵清珍，甄宇治

冠状动脉慢血流（coronary slow flow，CSF）指除外严重冠状动脉狭窄、扩张、痉挛、血栓、气体栓塞、心脏瓣膜病、心肌病等因素的影响，行冠状动脉造影检查时冠状动脉的血流灌注出现延迟的现象。其发生机制尚不明确，研究显示可能与炎性反应、内皮功能障碍、氧化应激等因素有关［1-3］。目前CSF尚无明确的治疗方法。法舒地尔可竞争性抑制Rho激酶（Rho kinase，ROCK）活性，阻断ROCK所介导的炎性反应、氧化应激、血栓形成等病理过程［4］。他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A还原抑制剂，通过降低低密度脂蛋白胆固醇水平，稳定动脉粥样硬化斑块、改善血管内皮功能、抑制血管内皮的炎性反应，从而改善冠状动脉血流［5］。然而，目前国内外对Rho激酶抑制剂（Rho kinase inhibitor，RKI）、他汀类的研究主要针对心肌梗死后的心室重塑，对于CSF的治疗作用研究较少。本研究旨在对比观察法舒地尔联合不同剂量瑞舒伐他汀对CSF现象的影响，进而评价RKI联合瑞舒伐他汀应用于CSF患者的临床价值，为CSF的治疗提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2016年6月—2017年12月因胸痛症状在河北医科大学第一医院住院，经冠状动脉造影诊断为CSF的患者。研究样本量确定，将主要观察目标设为血清一氧化氮（NO）水平。按照检验水准α=0.05，β=0.2即检验效能80%，应用PASS 15软件计算，每组需要38例患者。考虑到依从率为90%，计划将127例患者纳入本研究。入选标准：所有入选患者，均通过冠状动脉造影术，证实无明显冠状动脉狭窄，除外冠状动脉栓塞、冠状动脉扩张、冠状动脉痉挛等情况，任何一支或数支冠状动脉血流符合CSF定义。剔除标准：冠状动脉重建术中及术后所致的冠状动脉血流减慢、冠状动脉造影术前及术中明确的冠状动脉痉挛患者、外周血管疾病、心脏瓣膜病、先天性心脏病、肺栓塞、心肌病、心力衰竭、肝肺肾功能不全、感染、近期外科手术、肿瘤、结缔组织疾病及近期使用任何他汀类调脂药的患者。最终符合入选标准者共117例纳入研究，其中男91例，女26例，年龄31～72岁，平均年龄（56.4±9.7）岁。本研究经河北医科大学第一医院伦理委员会通过，并已取得受试者知情同意。

1.2 研究方法 纳入的117例CSF患者按随机数字表法随机分为对照组、常规他汀组（常规组）和强化他汀组（强化组），每组39例。对照组仅给予阿司匹林100 mg/次，1次/d；常规组在阿司匹林100 mg/次，1次/d的基础上，给予瑞舒伐他汀（南京正大天晴制药有限公司）10 mg/次，1次/晚，盐酸法舒地尔注射液（天津红日药业股份有限公司）60 mg/次，1次/d静脉滴注；强化组在阿司匹林100 mg/次，1次/d基础上，给予瑞舒伐他汀20 mg/次，1次/晚，盐酸法舒地尔注射液60 mg/次，1次/d静脉滴注。所有患者共治疗2周。并积极控制高血压、糖尿病等伴随疾病。如治疗期间出现肌肉疼痛或肌病，或肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）超过参考值高限3倍，或丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）超过参考值高限3倍等严重不良反应，应停药观察或减少药物剂量，必要时退出研究。本研究中所有入选患者在治疗中未出现上述任何一种严重不良反应，所有入组患者均完成了本研究。

1.3 观察指标 所有入组患者入院时通过病史采集记录其一般资料情况，包括年龄、性别、身高、体质量、吸烟与否、血压、心率及是否合并高血压、糖尿病等情况。应用酶联免疫吸附法（ELISA）测定并采集各组治疗前及治疗2周后血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素1（IL-1）水平，应用硝酸还原酶法测定血清NO水平。记录各组治疗前及治疗2 周后冠状动脉血流情况。记录各组治疗前及治疗2 周后心绞痛发作程度及频率，根据心绞痛发作次数是否减少评价治疗效果。

1.4 诊断及疗效评价标准

1.4.1 CSF诊断标准 所有入选患者，均通过冠状动脉造影术，证实无明显冠状动脉狭窄，除外冠状动脉栓塞、冠状动脉扩张、冠状动脉痉挛等情况，任何一支或数支冠状动脉血流符合CSF定义，图像采集速度为30帧/s，采用校正的心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）帧数进行计数诊断。冠状动脉左前降支比回旋支和右冠状动脉长，将左前降支造影剂开始着色直至通过其远端标记处的帧数除以1.7，就得到了校正的TIMI帧数。校正的TIMI帧数＞27帧定义为 CSF［6］。

1.4.2 心绞痛的疗效评定标准 心绞痛症状改善以患者的主观描述为标准，由经验丰富的医师判定。显效，心绞痛发作次数减少＞80%；有效，心绞痛发作次数减少50%～80%；无效，患者心绞痛程度及发作频率无改善。有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行分析，所有呈正态分布的计量资料以（x ±s）表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用SNK法，同组治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义，计数资料三组间两两比较校正检验水准为0.017。

2 结果

2.1 基本资料比较 三组患者的年龄、性别、BMI、合并高血压和糖尿病情况、吸烟与否、心率、血肌酐、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1） 。

2.2 三组患者治疗后心绞痛改善状况比较 三组总有效率比较，差异有统计学意义（χ2=9.709，P=0.008）。强化组心绞痛改善总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=9.047，P=0.003）；常规组与对照组心绞痛改善总有效率比较，差异无统计学意义（χ2=5.571，P=0.018）；强化组与常规组心绞痛改善总有效率比较，差异无统计学意义（χ2=0.463，P=0.496，见表2）。

2.3 三组患者治疗前后hs-CRP、TNF-α、IL-1、NO水平比较 治疗前，三组hs-CRP、TNF-α、IL-1、NO水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，对照组hs-CRP、TNF-α、IL-1、NO水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；强化组及常规组与本组治疗前相比，hs-CRP、TNF-α、IL-1水平均较治疗前明显降低，NO水平明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，强化组和常规组hs-CRP、TNF-α、IL-1水平低于对照组，NO水平高于对照组（P＜0.05）；强化组与常规组hs-CRP、TNF-α、IL-1及NO水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

2.4 三组患者治疗前后冠状动脉血流速度比较 治疗前三组各支冠状动脉血流速度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2周后强化组及常规组各支冠状动脉血流速度均较治疗前改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。强化组治疗后与常规组治疗后冠状动脉血流速度改善程度优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），但强化组与常规组比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

表2 三组治疗后临床疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical efficacy of three groups after treatment

表 1 三组患者的基本资料比较Table 1 Comparison of general conditions of three groups

3 讨论

20世纪90年代中期日本学者首次发现并命名了ROCK。其广泛分布于哺乳类动物的组织细胞中，是具有信息传导和分子开关功能的信号多肽［7］。ROCK过度表达可上调参与炎症、氧化应激、血栓形成和纤维化进程的各种因子，同时下调内皮型一氧化氮合酶。其作用在细胞水平表现为可介导血管平滑肌细胞收缩，促进其增殖和迁移，促进炎性细胞的移动。ROCK参与动脉粥样硬化、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、高血压、心肌梗死、心力衰竭、心肌细胞凋亡及冠状动脉重建术后再狭窄等多种严重心血管疾病的病理过程。法舒地尔是ROCK的特异性抑制剂，与三磷酸腺苷酶（ATP）竞争ROCK催化区的ATP结合位点，阻断ROCK的活性，进而阻断其所介导的病理过程。目前已应用于临床的盐酸法舒地尔，是法舒地尔的活性代谢产物，是其发挥作用的有效成分［8］，而且对ROCK有更强的选择性作用。

本研究在常规治疗基础上，给予CSF患者法舒地尔联合不同剂量的瑞舒伐他汀治疗。结果显示，相对于对照组，无论是常规组还是强化组，治疗2周后血清hs-CRP、TNF-α、IL-1明显降低，而NO水平明显升高。而对于患者冠状动脉血流改善状况来说，无论是常规组还是强化组均明显优于对照组。对于患者心绞痛改善状况来说，强化组明显优于对照组，而常规组与对照组无明显差异。近期研究显示：RKI可增加NO生成，改善内皮功能，减少TNF-α和IL-1产生，减轻炎性反应［9-10］。HIGASHI等［11］研究显示，RKI抑制血管紧张素Ⅱ介导的NADH/NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）氧化酶复合体表达和活性的增强，减少血管中活性氧的来源，抑制氧化应激，进而延缓动脉粥样硬化进程。瑞舒伐他汀除具有强效调脂作用外，还具有调节内皮功能、减轻炎性反应等多效性作用［12-13］。由此可见，法舒地尔联合瑞舒伐他汀治疗时可通过降低血清中hs-CRP、TNF-α、IL-1表达，起到抑制炎性反应的作用，同时通过升高血清NO水平，改善冠状动脉内皮功能障碍，进而使CSF患者的冠状动脉内血流得到改善，从而减少CSF患者心绞痛发作次数，使其临床症状得到改善。

本研究同时亦发现，治疗后无论是血清hs-CRP、TNF-α、IL-1及NO水平，还是患者冠状动脉血流改善状况，以及心绞痛改善状况，常规组及强化组比较均无明显差异。有研究发现他汀类的多效性是通过抑制胆固醇生物合成过程中类异戊二烯递质的合成，阻止ROCK的激活而实现的。由此可见，ROCK抑制剂和他汀类药物在抑制ROCK活性，改善炎性反应、内皮功能障碍、氧化应激等方面具有协同性［14-15］。本研究中法舒地尔联合高剂量的瑞舒伐他汀较联合常规剂量瑞舒伐他汀未显示出更优的临床效果，考虑可能是因为两种药物存在相同的代谢途径及作用位点，在药物达到一定剂量时因作用位点饱和而导致无法发挥更强的作用，进而无法引起更优的临床效果。目前国内无法舒地尔口服剂型，限制了其长期服用，所以本研究观察期较短，法舒地尔联合高剂量的瑞舒伐他汀长期应用时是否可发挥更优的临床效果，目前尚无结论，有待于将来研究中更深一步的探讨。

表3 三组治疗前后hs-CRP、TNF-α、IL-1、NO水平比较（x±s）Table 3 Comparison of hs-CRP，TNF-α，IL-1 and NO before and after treatment in three groups

表4 三组治疗前后各支冠状动脉血流速度比较（x±s，帧）Table 4 Comparison of coronary artery blood flow velocity before and after treatment in three groups

总之，本研究发现在常规治疗基础上，加用法舒地尔联合常规剂量瑞舒伐他汀短期治疗即可有效抑制CSF患者的炎性反应、改善内皮功能障碍，进而改善冠状动脉血流，促进CSF患者的临床症状改善。且长期常规剂量他汀相对安全可靠，可以减少长期大剂量他汀可能导致的不良反应风险。但本研究样本量相对较小，随访时间较短，存在不足及局限性，希望能为进一步更大规模研究提供思路。

作者贡献：李立卓进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析，撰写论文；李伟聪、赵清珍、甄宇治进行数据收集、整理、结果的分析与解释；郑梅进行统计学处理、论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。