小方寸大作为芯片也可再造“器官”

文/郝晓明

芯片，可谓是高科技产品的“大脑”，如手机、电脑、数控装备等都离不开它的支撑。然而，芯片不仅用在这些高科技产品上，还可作为人体器官再造的一种载体。

人体器官芯片是近几年发展起来的一门前沿生物科技，也是生物技术中极具特色和活力的新兴领域，融合了物理、化学、生物学、医学、材料学、工程学和微机电等多个学科，被誉为“十大新兴技术”之一。近日，中国科学院大连化学物理研究所秦建华研究员团队利用该技术，设计研发了一种新型多层微流体芯片装置，在一块硬币大小的塑料芯片上培养出的人体多能干细胞，不仅具有很好的生物相容性，还可衍生出与体内高度仿真的胰岛类器官。

据悉，该芯片上培育出的类器官首次具有了类似人体内胰岛组织的功能。它不仅包含类似人体内的多种胰岛细胞类型，还具有良好的胰岛素分泌和对葡萄糖的刺激响应。日前，该研究成果已作为封面文章发表在英国《芯片实验室》杂志上。

芯片上的胰岛类器官有了“活性”

随着人口老龄化与生活方式的变化，我国已成为糖尿病发病人数最多的国家，给患者、社会和家庭带来巨大负担。由于糖尿病发病机制较为复杂，其临床表现多为血糖升高并伴发心血管疾病和肾功能衰竭等多种并发症，主要病理改变为胰岛素分泌缺陷或胰岛功能进行性损害。特别是I型糖尿病，由于自身不能产生胰岛素，通常需要终生使用胰岛素治疗。

糖尿病治疗技术虽不断创新，但胰岛损伤修复与重建一直是国际研究领域的难点。体外重建胰岛类器官对于糖尿病机制研究、胰岛移植治疗和药物研发等具有重要意义。

作为首例将器官芯片技术引入到干细胞类器官，从而孕育出胰岛类器官芯片的创新研究，秦建华团队将干细胞自组装原理与生物工程方法相结合，在具有多层可灌流的微流体器官芯片上实现了人体多能干细胞的内胚层诱导分化、3D细胞培养、胰岛组织发育与类器官形成等过程，最终产生具有功能性的“仿生”胰岛类器官。

研究发现，芯片内胰岛培养环境中的机械流体因素对促进类器官的发育、功能成熟和维持非常有利。“在体外构建胰岛类器官与体内环境存在较大差异，如何获得适宜的体外培养环境是难点和关键。”秦建华说。

为解决这一难题，他们从类器官芯片的仿生设计制备入手，通过在体外模拟组织器官生长所需的复杂微环境，如生物流体、力学刺激、细胞间作用和生化因子浓度等，形成有利于指导干细胞定向分化生长和类器官形态发生的条件。

据介绍，在器官芯片内施加的生物力学因素，不仅有利于类器官形成中的营养物质交换，还会促进类器官的血管形成和成熟，这将为体外制造具有关键功能的重要组织器官提供一种新的策略和思路。

芯片上孕育出系列“迷你”类器官

近年来，秦建华团队一直致力于人体器官芯片与生物医学交叉学科研究，以使这些“迷你”类器官模型和高科技生物技术能够贴近人们生活，改善人类生命健康。目前，团队已创新性建立了一系列“仿生”器官芯片体系，成功培育出脑、肝、心脏等多种人体重要类器官，并尝试用于生命早期的环境暴露和药物测试等研究。

大量人群研究发现，在妊娠期间，暴露病原体、药物和环境污染物等是导致流产或胎儿大脑发育异常的重要因素，并和成年期重大慢性疾病如糖尿病、心血管疾病等易感性有关，但至今仍缺乏合适的体外模型来支撑相关领域深入研究。

经过前期大量试验，研究团队利用器官芯片技术来模拟脑内动态微环境，培育出具有复杂结构功能的脑类器官。这些由干细胞衍生的脑类器官可以再现人脑早期发育的过程，包括特定神经元、不同脑区和皮层结构的分化特点等，还可用来探讨不同环境因素暴露对胎儿脑发育的影响。研究中还发现，酒精、尼古丁和重金属镉等可影响人神经前体细胞的分化，诱发不同脑区及皮层的发育异常，并有可能对胎儿脑发育产生不良后果。这些研究为脑疾病药物开发等提供了新的模型。

此外，他们还设计研发了一种肝类器官芯片装置，并通过阵列可灌流的芯片生成大量的功能化微型肝类器官。这些类器官包含肝细胞和胆管细胞，具有类似人体肝脏的白蛋白和尿素分泌功能，以及对特定药物的毒性反应，可进一步用于构建肝脏疾病模型、移植试验和药物筛选等方面。

秦建华透露，后续的研究中，团队还将融合多学科交叉方法与协同策略，进一步提升这些类器官的生物学功能，甚至研究不同器官间的相互作用，解决类器官构建中的关键瓶颈问题，以期在体外获得结构功能更为“仿真”的人体3D器官模型，为生命医学研究、组织器官再造和药物研发等提供全新策略和平台。

“在未来，这些类器官芯片装置上还可集成多种生物传感器来监测对外界刺激的响应，比如，测试不同个体或病人来源类器官对药物的反应或进行高通量药物筛选等，这将大大减少动物试验成本，助力新药研发领域。”秦建华说。