腹腔镜胰体尾切除治疗神经内分泌肿瘤单中心研究

刘文生，许文彦，吉顺荣，倪泉兴，虞先濬，徐晓武

(复旦大学附属肿瘤医院，复旦大学胰腺肿瘤研究所，上海市胰腺肿瘤研究所，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海，200032)

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNET)是胰腺肿瘤中少见的类型，占胰腺肿瘤的1%～2%，发病率约1/1 000 000[1]。根据患者有无症状及体内内分泌激素水平的变化，pNET可分为功能性与非功能性，非功能性占60%～90%。随着对pNET认识的深入、影像技术的广泛应用及临床病理技术的进步，pNET发病率逐年增高。大部分pNET是散发，但也有约10%的病例为遗传性，如多发性内分泌肿瘤1型综合征、VHL综合征、结节性硬化症及多发性神经纤维瘤等。pNET是一种异质性肿瘤，具有从惰性缓慢发展、低度恶性到高转移性等明显恶性的一系列生物学行为，而手术切除是pNET主要的、最有效的治疗方法，彻底的手术切除在pNET治疗中发挥至关重要的作用[2]。随着微创技术的进步，胰腺外科领域的腹腔镜手术开展越来越广泛。腹腔镜胰体尾切除术治疗胰腺体尾部良性肿瘤已成为越来越多胰腺外科医生的选择。但腹腔镜胰体尾切除术治疗pNET尚存有争议。本研究拟通过回顾性分析本中心腹腔镜手术治疗胰体尾神经内分泌肿瘤的临床数据，并按肿瘤大小匹配(1∶2)胰体尾神经内分泌肿瘤行开放胰体尾切除术的患者资料进行对比分析，以期评价腹腔镜胰体尾切除术治疗胰体尾神经内分泌肿瘤的可行性、安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2015年8月至2019年6月我科收治156例胰体尾神经内分泌肿瘤患者，其中腹腔镜手术20例，男9例，女11例，22～68岁，平均(51.0±8.9)岁。根据肿瘤大小(2～4 cm、>4 cm)按1：2匹配开放胰体尾切除术的患者40例，其中男16例，女24例，18～71岁，平均(53.0±7.7)岁。两组患者一般情况如年龄、性别比例、BMI、术前ASA分级、肿瘤大小等差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)，见表1。术前通过临床表现及影像学检查诊断为pNET，根据腹部B超、超声内镜、增强CT及增强MRI等辅助检查明确肿瘤定位诊断；根据患者临床表现、血清学检查、生长抑素受体显像等明确肿瘤定性诊断；术后病理诊断均证实术前临床诊断。腹腔镜组18例为无功能性神经内分泌肿瘤，2例为功能性神经内分泌肿瘤。开放组32例为无功能性神经内分泌肿瘤，8例为功能性神经内分泌肿瘤；肿瘤均位于胰体尾部。本研究获得复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会的批准，患者均签署知情同意书。根据2014年中华医学会肿瘤学分会胰腺癌学组《胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识》，对于直径>2 cm或有恶性可能的患者行R0切除及淋巴结清扫，因此本研究纳入病例均行胰体尾联合脾切除术，同时行区域淋巴结清扫。

组别例数(n)性别(n)男女年龄(岁)BMI(kg/m2)ASA分级(n)Ⅰ级Ⅱ级肿瘤大小(cm)肿瘤分化(n)G1G2G3阳性淋巴结(n)阳性切缘(n)开放组40162453.0±7.723.99±3.023642.94±1.822217180腹腔镜组2091151.0±8.924.64±2.851733.01±1.77137030t/χ2值0.1370.9000.8010.0200.1420.9160.014-P值0.7110.3720.4270.8870.8880.6330.906-

1.2 手术方法 腹腔镜组：患者取头高脚低位，行脾切除时左侧抬高30°，5孔法施术，脐下做弧形小切口，穿刺建立气腹，置入腹腔镜，分别于左、右腋前线肋缘下3 cm处及左、右腹直肌外缘脐上2 cm处穿刺Trocar，根据患者性别、身高、体型等穿刺点可适当调整，以便手术操作。用超声刀切开胃结肠韧带，显露胰体尾部，确定病变位置、大小及周围情况(图1)。游离胰腺下缘，显露肠系膜上静脉、脾静脉及门静脉(图2)。于胰腺上缘游离脾动脉起始部，贯通胰颈后隧道(图3)。于胰颈或拟定胰腺切断线处用Endo-GIA切断胰腺。4号丝线结扎脾动脉，同时用Hem-o-lok夹闭，切断脾动脉；脾静脉在断胰腺时与胰腺实质一并切断或单独处理(图4)。将胰体尾部自右向左分离切除，切断脾膈韧带、脾肾韧带及脾结肠韧带，将脾脏一并分离切除。标本经脐周小切口取出，如女性患者有剖宫产史或妇科手术切口，可经原手术切口取出。从美观及隐蔽切口考虑，年轻女性患者也可考虑经下腹部切口取出标本。胰腺断面根据Endo-GIA闭合满意程度可用4-0 Prolene缝合加固，预防胰瘘，术区常规放置引流。开腹组：手术流程与腹腔镜组基本相同。

图1 探查确定病变位置 图2 游离胰腺下缘

图3 贯通胰颈后隧道 图4 处理脾静脉后

1.3 观察指标 统计分析两组手术时间、出血量、术后胃肠功能恢复时间、术后进食/水时间、术后疼痛情况、引流管拔除时间、住院时间及术后并发症如胰瘘、出血、再入院/手术等情况。神经内分泌肿瘤分级根据2010 WHO分类标准进行。术后胰瘘根据国际胰瘘研究组分类标准进行判断。术后并发症根据Clavien-Dindo分类标准进行判断。严重并发症为Clavien-Dindo Ⅲ级或更高级别并发症。R0切缘定义为手术标本切缘无肿瘤残余。术后住院时间为手术日期至出院日期。再入院为出院30天内再次入院治疗。

2 结 果

开放组与腹腔镜组手术时间分别为(168.3±22.9)min与(158.7±21.8)min，两组差异无统计学意义(P>0.05)。腹腔镜组出血量、术后疼痛评分、术后住院时间、术后首次排气时间、开放饮食时间、下床活动时间及引流管拔除时间优于开放组(P<0.05)。见表2。开放组与腹腔镜组肿瘤直径分别为(3.01±1.77)cm与(2.94±1.82)cm；开放组患者肿瘤分级G122例，G217例，G31例，腹腔镜组肿瘤分级G113例，G27例，G30例。切缘均为阴性。两组总并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)；开放组与腹腔镜组B级及以上胰瘘率均为10%；开放组发生术后出血2例，腹腔积液5例，腹腔脓肿1例，腹腔镜组发生腹腔积液2例。开放组腹腔脓肿患者再次入院，行脓肿积液引流后出院；腹腔镜组无再入院及再手术病例。见表3。

组别手术时间(min)术中出血量(mL)术后进食时间(h)排气时间(h)下床活动时间(d)引流管拔除时间(d)疼痛评分(分)术后住院时间(d)开放组168.3±22.9172.2±12.119.1±4.255.2±12.13.3±1.67.5±1.82.6±1.39.5±1.4腹腔镜组158.7±21.866.7±10.216.8±3.243.7±10.21.5±1.25.6±2.11.8±1.48.3±1.6t值1.55533.4632.1533.6484.4383.6452.1902.984P值0.125<0.0010.0355<0.001<0.001<0.0010.0330.004

表3 两组患者术后并发症情况的比较[(n(%)]

组别胰瘘生化漏B级C级临床相关术后胰瘘出血腹腔积液腹腔脓肿再入院并发症总发生率开放组5(12.5)3(7.5)1(2.5)4(10.0)2(5.0)5(12.5)1(2.5)1(2.5)22(55.0)腹腔镜组3(15.0)2(10.0)01(5.0)02(10.0)008(40.0)χ2值0.6730.02730.06470.02020.1270.1271.200P值0.8790.8690.7990.8870.7210.7210.273

3 讨 论

pNET分为功能型与无功能型两类，无功能型占多数；功能型pNET主要因顽固性低血糖、水样腹泻等症状就诊，诊断相对容易；无功能型多有腹痛、腹胀、腰酸等非特异临床症状，部分患者体检时发现。手术切除是治疗pNET最有效的方法；即使无法行根治性手术，姑息手术也能明显缓解患者的临床症状，甚至延长生存时间。腹腔镜技术在胰腺外科中的应用越来越广泛，而且越来越多的研究对腹腔镜手术与开腹手术的安全性与可行性进行了对比分析[3-4]。pNET多无明显的局部侵犯，这为腹腔镜手术的开展提供了客观条件。Gagner于1996年首先成功施行腹腔镜手术治疗胰岛细胞瘤，此后腹腔镜手术治疗单发、良性胰岛细胞瘤的可行性被证实[5-7]。

传统开腹胰腺手术意味着较大的创伤、较长的恢复时间，腹腔镜手术不仅能尽量多地保留胰腺内、外分泌功能，提高患者的生活质量，而且具有创伤小、康复快等优点，受到了外科医生与患者的青睐。1999年比利时医生Van Nieuwenhove等[8]首次报道了腹腔镜手术治疗pNET，此后多项研究结果显示，腹腔镜手术治疗pNET安全、可行，患者术后康复快[9-10]。本研究结果显示，两组肿瘤大小差异无统计学意义，表明肿瘤大小已不再是评价能否行腹腔镜手术的主要影响因素，对于胰体尾部较大的pNET，目前的腹腔镜技术也可顺利完成。术后病理报告示，两组肿瘤分级、局部淋巴结转移情况、切缘情况差异无统计学意义，表明对于pNET无明显周围侵犯的患者，也可考虑行腹腔镜手术。两组手术时间差异亦无统计学意义，表明熟练的腹腔镜操作可大大缩短手术时间；从术后恢复情况看，腹腔镜组出血量、术后疼痛评分、术后住院时间、术后首次排气时间、开放饮食时间及引流管拔除时间优于开放组，表明腹腔镜手术优势明显，由于腹腔镜具有视野放大作用，可使胰腺手术操作更加精细；随着腹腔镜操作的日臻成熟，术后生理功能恢复更快，住院时间缩短，利于术后早期康复。

研究结果显示[11]，腹腔镜与开腹手术治疗pNET的术后并发症发生率差异无统计学意义。由于胰体尾切除术不涉及消化道重建，因此腹腔镜手术优势明显。本研究结果显示，两组总体并发症发生率差异无统计学意义，且两者术后B级以上胰瘘发生率差异亦无统计学意义。预防胰瘘的关键在于胰腺残端的处理。本中心腹腔镜胰体尾手术离断胰腺采用钉高2.5 mm的白色钉仓，胰瘘发生率明显下降。短的钉足虽然挤压胰腺更严重，但对胰管的闭合效果更佳，用切割闭合器离断胰腺时缓慢持续闭合有助于降低胰瘘发生率。胰腺断面如有出血或胰腺断面较宽厚、钉仓闭合不满意时，可采用聚丙烯缝线U形缝合，既可止血又可预防胰瘘。

腹腔镜胰体尾切除术治疗pNET已被证实安全、可行，然而对其肿瘤学治疗效果仍存有争议，如2014年中华医学会肿瘤学分会胰腺癌学组《胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识》建议有恶性可能时选择开放手术，直径<6 cm、良性及功能性pNET可行腹腔镜手术[12]。然而由于个体间肿瘤生物学行为及患者临床表现差异显著，对其手术指征及功能状态、病理分级等预后相关危险因素的评价仍存在较多争议，不同中心研究数据及结论不尽相同，因此不同指南对于神经内分泌手术治疗的指征仍有差异[13]。一般而言，对于功能性pNET，不管病灶大小均应手术切除。切除病灶可改善激素过度分泌所致的相应临床症状，但对于偶然发现的较小的(≤2 cm)无功能性pNET，是密切随访还是积极手术切除，尚存有争议。目前腹腔镜技术已广泛应用于胰体尾肿瘤手术，对于胰头部pNET，因腹腔镜胰十二指肠切除术难度较大、学习曲线长，暂时未全面开展。随着腹腔镜手术器械的研发、术者技术水平的提高，腹腔镜胰十二指肠切除术治疗胰头部pNET也会获得更广泛的应用。我中心目前对于胰头部神经内分泌肿瘤已常规行腹腔镜胰十二指肠切除术。

总之，腹腔镜手术治疗胰体尾部pNET创伤小、术后康复快，安全、可行。此后还需要逐渐开展进一步的多中心前瞻性临床研究加以验证，以逐渐提高对pNET的认识及诊治水平。