180例原发性胃肠道淋巴瘤的临床特征及预后分析

李 瑶，高 欣，贾振宇，许春舫

苏州大学附属第一医院消化科，江苏 苏州 215006

原发性胃肠道淋巴瘤(primary gastrointestinal lymphoma，PGIL)是指原发于胃肠道黏膜内淋巴组织的恶性肿瘤。PGIL在胃肠道恶性肿瘤中的发生率较低，为1%～8%[1]。PGIL是最常见的结外淋巴瘤，占其总发病率的30%～40%[2]。PGIL可见于整个消化道，但胃及小肠是其最常见的发病部位，其发病率分别为60%～70%、20%～30%，而食管及结直肠的发病率则相对较低，分别为<1%、5%～10%[3]。PGIL患者临床表现多样，但缺乏特征性表现，为此针对PGIL的早期诊断容易受到忽视，易造成误诊、漏诊[4]。本研究中，通过收集2006年1月至2016年1月于苏州大学附属第一医院就诊的PGIL患者相关资料，分析其临床特征及对预后生存的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2006年1月至2016年1月于苏州大学附属第一医院就诊的PGIL患者，其中胃淋巴瘤101例，肠道淋巴瘤79例，共180例。所有病例均经内镜(电子胃镜和/或电子肠镜)活检和/或外科手术病理确诊。收集并统计患者的各项临床资料，包括：性别、年龄、临床表现、发病部位、内镜下表现、病理分型、治疗方式及预后情况。

1.2 诊断、病理分型及分期标准所有患者均符合Dawson标准[5]：(1)浅表淋巴结无肿大；(2)纵隔无肿大淋巴结；(3)白细胞计数及分类正常；(4)肝脾无异常发现；(5)病变以消化道为主。临床分期均依据改良Ann Arbor分期法[6]。ⅠE期：淋巴瘤局限在胃肠道，无淋巴结转移；ⅡE期：淋巴瘤局限在胃肠道，有淋巴结转移(伴胃肠道周围淋巴结转移或横膈下非胃肠道周围淋巴结转移)；Ⅲ期：胃肠道淋巴瘤伴横膈两侧淋巴结转移；Ⅳ期：血行播散累及其他结外脏器或组织。所有PGIL患者病理类型均根据2008年WHO相关淋巴瘤分类标准[7]。

1.3 随访所有患者均通过门诊或电话进行随访，部分患者因号码为空号或电话始终不接、电话错误、未留号码等情况而失访，失访27例，随访率为85.0%，随访截止时间为2016年6月，最长随访时间为136个月。

1.4 统计学处理采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，预后的单因素生存分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用Log-Rank检验，预后的多因素分析采用Cox回归模型，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况180例患者中，男102例(56.7%)，女78例(43.3%)，男女比例约为1.31∶1。胃淋巴瘤患者101例(56.1%)，肠淋巴瘤患者79例(43.9%)。年龄19～82岁，中位发病年龄59岁。PGIL临床特征不典型，患者往往存在多种主诉。其中胃淋巴瘤患者以腹痛、腹胀、体质量减轻及消化道出血最为常见，分别为40例、36例、25例、17例；其次为嗳气、反酸等消化不良症状为主。肠淋巴瘤患者以腹痛、消化道出血、肠梗阻、大便习惯或性状改变最为常见，分别为28例、13例、12例、12例；其次为发热、体质量减轻等全身症状为主。所有患者中，乳酸脱氢酶(LDH)升高(>220 U/L)73例(40.6%)，LDH正常(≤220 U/L)107例(59.4%)。根据国际预后指数(IPI)评分，低危组(IPI：0～2)101例，高危组79例(IPI：3～5)。

2.2 PGIL的常见发病部位根据内镜下和/或手术结果发现，胃淋巴瘤中累及胃窦最为常见，其次为胃角、胃底、胃体、贲门。而肠淋巴瘤多发生于小肠，其次为右半结肠、左半结肠、直肠(见表1)。

表1 PGIL的发病部位Tab 1 Location of PGIL

2.3 PGIL的内镜下表现101例胃淋巴瘤患者中，有97例行胃镜检查并活检，其中42例经活检明确为胃淋巴瘤，胃镜检查初步准确率为43.30%。胃淋巴瘤在胃镜下表现多样，多种病损可同时出现。本研究中，胃淋巴瘤主要表现为溃疡，尤其以巨大溃疡、多发溃疡常见(67例66.34%)，其次表现为黏膜呈菜花样、肿块样不规则隆起(45例，44.55%)。而79例肠淋巴瘤患者中，有25例行结肠镜或小肠镜检查，经活检明确诊断者6例，肠镜检查初步准确率仅为24.05%。

2.4 PGIL的病理分型及分期经统计发现，PGIL以B细胞性淋巴瘤居多，共计160例(其中胃淋巴瘤98例，肠淋巴瘤62例)，其次T细胞性淋巴瘤为20例(其中胃淋巴瘤3例，肠淋巴瘤17例)，其具体分型如表2所示。本研究中，以弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)最为多见(n=103)，其次为肠黏膜相关淋巴组织(MALT)(n=35)。根据Ann Arbor改良分期法，180例PGIL中处在Ⅰ E期病例49例(27.22%)，Ⅱ E期48例(26.67%)，Ⅲ期28例(15.56%)，Ⅳ期55例(30.56%)。

2.5 PGIL的治疗情况180例PGIL患者中，83例接受了外科手术及内科化疗(R-CHOP/CHOP)，81例接受了外科手术治疗，5例接受了化疗，2例接受了外科手术、化疗及放疗，1例仅接受放疗，1例接受外科手术及放疗，7例因一般情况差未行淋巴瘤相关治疗(其中2例患者为重度心衰，3例患者为尿毒症，2例患者为脑梗)。

2.6 PGIL的预后情况我们首先统计了PGIL患者的3年生存情况，其中65例患者入组时间未满3年，故未纳入此次统计。115例PGIL患者的3年生存率为57.39%。通过对3年生存率单因素分析发现，发病时年龄>60岁、淋巴瘤发病部位为小肠、临床分期为Ⅲ/Ⅳ期、IPI指数≥3分、高LDH水平、病理类型为T细胞淋巴瘤及是否联合放化疗是影响PGIL患者3年生存率的危险因素(见表3)。通过多因素Cox回归分析发现，临床分期是影响PGIL患者预后的独立危险因素(HR=0.457，95%CI：0.303～0.689，P<0.05)。

表2 PGIL的病理分型 Tab 2 Pathological classification of PGIL

注：FL：滤泡性淋巴瘤；MCL：套细胞淋巴瘤；BL：伯基特样淋巴瘤；EATL：肠病相关性T细胞性淋巴瘤；NK/T-cell：结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤。

表3 PGIL预后因素的单因素分析Tab 3 Single factor analysis of prognostic of PGIL

注：*：3例患者未接受治疗。

随后，我们统计了行手术和/或化疗患者的预后生存情况。单纯手术组共81例患者，手术联合化疗组共83例患者。比较不同治疗方式患者生存曲线，手术联合化疗组的预后要优于单纯手术组(χ2=16.959，P<0.05，见图1)。结合患者的临床分期，对于处于ⅠE/ⅡE期的患者，单纯手术组与手术联合化疗组间的预后差异无统计学意义(χ2=2.352，P>0.05，见图2)。而对于处于Ⅲ/Ⅳ期的患者，手术联合化疗组的预后要优于单纯手术组(χ2=30.259，P<0.05，见图3)。由于单纯行放化疗或手术联合放疗的患者例数较少，故未纳入本次统计。

图1 PGIL患者不同治疗方式生存曲线；图2 ⅠE/ⅡE期PGIL患者不同治疗方式生存曲线；图3 Ⅲ/Ⅳ期PGIL患者不同治疗方式生存曲线Fig 1 Survival curves of patients with PGIL treated with different methods; Fig 2 Survival curves of patients with Ⅰ E/Ⅱ E stage PGIL treated with different methods; Fig 3 Survival curves of patients with Ⅲ/Ⅳ stage PGIL treated with different methods

3 讨论

PGIL的病因及发病机制目前尚不十分明确，已有研究仅发现其与一部分因素有关，包括病原体感染：人免疫缺陷病毒、EB病毒、乙型肝炎病毒、人T淋巴细胞白血病病毒1型、幽门螺旋杆菌等；免疫相关性疾病：炎症性肠病、乳糜泻、免疫抑制状态等[8]。同时PGIL的临床表现及常规实验室检查往往缺乏特异性，其确诊有赖于内镜活检和/或术后病理，这对PGIL的临床诊断及治疗造成了诸多不利影响。

本研究结果显示，PGIL多见于中老年患者，中位发病年龄为59岁。同时男性患者发病率略高于女性患者，男女比例约为1.31∶1。结合上述的发病年龄及性别，表明中老年男性为PGIL的好发人群，这与已有的相关研究相符[9]。PGIL患者缺乏特异性的临床表现并具有多样性，可表现为腹痛、腹胀、消化道出血、体质量减轻、排便习惯和/或性状改变、纳差、反酸嗳气、发热等，其中又以腹痛、腹胀、消化道出血、体质量减轻为PGIL主要临床表现。

多项研究表明，PGIL常见发病部位为胃及小肠，其发生率分别为60%～70%、20%～30%[10]。在本组PGIL患者中，胃淋巴瘤约占56.11%，小肠淋巴瘤占24.44%，与已有研究相符[10]。同时我们进一步分析发现，胃淋巴瘤的最常见发病部位为胃窦，其发生率约占所有胃淋巴瘤的65.34%。在101例胃淋巴瘤患者中共有97例行胃镜检查，最终经病理活检明确为淋巴瘤患者42例，其胃镜下确诊率为43.30%，而79例肠淋巴瘤中经结肠镜或小肠镜检查的为25例，后经活检明确的为6例，其肠镜下确诊率为24.00%。PGIL经常规胃肠镜检查确诊率较低，原因可能与内镜下表现不典型、活检组织比较浅表等有关。PGIL常见的内镜下表现形式有：局部黏膜呈凹陷性溃疡改变，或黏膜呈弥漫浸润样改变，也有少许黏膜似息肉样改变，但上述内镜下改变往往难以与其他胃肠道恶性肿瘤相鉴别，同时恶性淋巴瘤细胞多起源于黏膜下淋巴组织，早期黏膜破坏尚不明显，若取材表浅多会影响临床诊断[11]。为此，对于临床高度怀疑PGIL的高危患者，内镜下的多点取材、深挖取材等手段往往可以提高诊断阳性率。

根据淋巴瘤细胞起源，PGIL可以分为B细胞源性和T细胞源性。在此次的180例PGIL患者中，同样以B细胞源性淋巴瘤多见，共有160例。通过免疫组化分析发现其中又以DLBCL及MALT淋巴瘤较常见，这与已报道文献相似[12]。

现今，PGIL的治疗方式主要包括：手术、化疗、放疗、根除H.pylori治疗及综合治疗等。以往认为手术是治疗PGIL的首选治疗方式，但随着对该病认识的不断深入，人们发现以蒽环类药物为基础的CHOP方案和R-CHOP方案在治疗PGIL方面具有较好的疗效，同时避免了胃肠道手术所致的创伤、营养吸收障碍、倾倒综合征等不良并发症，因此已逐渐成为治疗PGIL的主要方式[13]。但手术治疗仍具有明确病理、减轻肿瘤负荷、控制出血、穿孔等并发症出现的不可替代的优势。CHEN等[14]统计发现，近20年来我国约84.0%的PGIL患者经历了手术治疗。在本次病例研究中，共有167例患者接受了手术治疗，其中有83例患者术后辅以CHOP/R-CHOP方案化疗。经过随访发现，手术结合化疗患者的3年及远期预后要优于单纯手术患者，尤其对于处于临床分期Ⅲ/Ⅳ期的患者，而对处于ⅠE/ⅡE期的患者两种治疗方式预后差异无统计学意义。因此，手术结合化疗的综合治疗不失为治疗PGIL的优选方式。

综上所述，PGIL临床表现多样，内镜下常缺乏典型改变，其治疗效果及预后与多种因素有关，在平时的临床工作中需注意鉴别PGIL，避免漏诊、误诊。