协同创新推进消化病临床研究纵深发展国家消化系统疾病临床医学研究中心（上海）工作纪实

◎ 本刊记者 蒋向利 通讯员 丁玉路

为加强医学科学创新体系建设，打造一批临床医学与转化研究高地，2012 年7 月，国家科技部、原国家卫生计生委和原总后勤部卫生部共同启动国家临床医学研究中心的建设计划。2014 年10 月，上海长海医院成功入选第二批国家临床医学研究中心，成为国内3 家国家消化系统疾病临床医学研究中心之一。国家消化系统疾病临床医学研究中心（上海）（以下简称中心）依托于上海长海医院（海军军医大学第一附属医院）。上海长海医院成立于1949年，学科门类齐全，医疗特色鲜明，下辖一个中医系、57 个科室、15 个国家级重点学科、11 个上海市级重点学科、14 个国家临床重点专科、4个军队重点实验室、1 个国家临床研究中心和15 个全军医学专科研究中心，现有中国工程院院士3 名（孙颖浩、夏照帆、李兆申）、一级教授4 名、博士生导师90 名、硕士生导师130 名，拥有12 名中华医学会下属分会主任、副主任委员。在上海市申康中心公示的54 个单病种绩效优势分析中，连续4 年在上海市三级综合性医院中排名第一。

获批国家消化系统疾病临床医学研究中心以来，长海医院消化内科学科建设水平不断提升。5 年来，中心认真落实国家科技部部署，基于国家需求，发挥自身特色，聚焦“胃肠早癌、胰腺疾病、消化内镜”三大方向，在中心建设、临床研究、人才培养、学术交流以及社会公益活动等方面实现跨越式发展。

提升中心自身建设水平，为消化疾病临床研究提供充分保障

中心成立以来，在政策保障、经费支持、人员编制等各方面得到充分保障，办公条件优越，建有功能完备、设施齐全的中心办公室、网络中心，配备15 名专职人员，包括临床研究PI、流行病专家、统计专家、数据库管理人员和科研助手；运行国家消化病临床研究中心网站（www.ncrcgastro.org），实现临床研究数据的网络填报。

在长期创新发展中，中心不断建立健全项目遴选机制、开放共享机制、监督考核机制。中心接受国家决策部门的委托，密切结合消化病研究领域的前沿课题，在学术委员会指导下，为有关部门确定重大项目和课题提供决策依据，使项目的制定和实施更加科学化、规范化和制度化；对于中心拟设立或申请的重大项目和课题，严格遵守“内部学术委员会审查、第三方专家评议、上级管理部门批准”三级遴选机制，使项目和课题紧紧围绕服务国家和行业的技术需求，着力解决消化病诊疗领域的瓶颈问题；紧扣平台开放共享服务的目标，建立面向全国的开放共享机制，健全消化病临床研究登记系统，实现相关数据共享，优先向核心单位、参建单位开放；充分发挥基础研究公共平台作用，建立消化病科研信息、成果数据库，将相关科研成果积极推广，为我国消化病公共卫生决策提供依据；定期发布课题和任务，接受国内外各单位提出的申请，由中心学术委员会组织专家评审，中心主任办公会批准后执行。中心不断建立健全制约机制，设立用户委员会，对中心平台和资源的运行进行常态监督；主管单位、合作单位对中心工作及人员进行定期考核和评估，体现优胜劣汰的原则；由国家科技部等组织独立的第三方，对临床研究中心的发展方向、重要岗位人员的工作绩效、运行情况、有偿服务等进行评估。

同时，中心持续强化临床学科建设、研究平台建设和人才队伍建设：临床学科建设方面，扩建了消化内镜中心和胰腺重症监护病房(PICU)，条件保障不断增强。目前中心相关临床科室共有内外科4 个病区、200 张床位，年收治患者9000例次；PICU 面积500 平方米，年收治重症急性胰腺炎大于200 例；消化内镜中心配备国际最先进的消化内镜设备，诊疗技术国际领先、国内首位。中心临床多学科综合优势强，连续3 年位列全国最佳专科排行榜第4 名；研究平台建设方面，长海医院GCP 平台拥有I 期临床试验病房（24 张床位），伦理委员会首批通过FERCAP 认证。中心目前已开展药物注册临床试验11 项、医疗器械注册研究7 项，牵头或参与国内所有质子泵抑制剂（PPI）类药物的I-IV 期临床试验。基础实验室（上海市胰腺病研究所）在2019 年完成扩建，设备总价值超过3000 万元，设立5 个临床和基础相结合的技术平台(影像诊断、分子机制、样本库、病理学、组学)，拥有固定PI 5 人，为临床研究相关基础实验奠定基础。中心依托多学科合作，整合基础与临床、循证与流调等资源，建立多中心数据库；依托中心网站和云服务器，涵盖各重点研究方向，建立早期胃癌筛查人群、结直肠癌筛查人群、食管癌筛查人群、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺癌六大队列，总数据量超5 万例。建成生物样本库，入库制度严格、信息采集完备，主要包括消化道早癌（2000 例）和胰腺疾病（5000 例）两大疾病组织标本，收集胰腺疾病血样8900 余例。同时，中心十分重视人才队伍建设，现有医、教、研人员131 人，85%获得博士学位，70%有国外学习经历，先后有40 余人次入选军队科技领军人才、国家“万人计划”青年拔尖人才等人才计划。

加强协同研究网络建设，探索新时代医研交叉发展之路

中心紧密围绕国家需求，按照科技部等上级部门统一安排，搭建覆盖全国、自下而上的多级研究网络，建成研究中心平台，配备数据管理中心、数据库机房、远程会议系统等，建立覆盖全国的消化系统疾病临床研究协同网络。截至2019 年9 月，中心已建成完善的“研究中心→核心协作单位→区域协作单位→社区”网络构架，包括26 家核心协作单位、80 家区域协作单位、160 家社区卫生中心，组织体系完善、管理制度齐全，实现辐射全国、重点覆盖、分级管理。

2017 年8 月，中心牵头成立胰腺疾病诊疗技术创新联盟，旨在联合全国产学研医用等资源，开展胰腺疾病相关技术创新、转化、推广工作，进行学术服务、学术交流、技术研发、咨询培训和国际交流。目前，联盟纳入全国相关单位100 余家，为胰腺疾病的大数据临床研究、转化医学研究奠定基础；开展胰腺癌、急性胰腺炎和慢性胰腺炎相关临床研究5 项，有望在胰腺癌诊断标志物、重症急性胰腺炎微创治疗器械和人工智能辅助慢性胰腺炎体外震波碎石治疗等领域获得突破。

2018 年6 月，中心与国家卫生健康委员会国际交流与合作中心等7家单位共同发起成立国家消化道早癌防治中心联盟（GECA），建立目前国内最大的胃肠癌筛查网络，有近千家医院、科研机构和相关企业加入联盟。联盟工作聚焦四方面：一是推动消化道早癌筛查深入基层医院，让消化道癌症高危人群能够得到及时筛查和早期发现，实现早诊断、早治疗；二是瞄准医生基本功，在全国基层医院通过带教、指导和规范化培训，培养具备全面筛查早诊早治能力、具有运用新技术、富有创新能力的复合式人才，将推动我国消化道早癌防治分级诊疗的实现；三是进行健康科普宣教，将防治关口前移，提升大众和患者筛查意识；四是探索具有物联网、人工智能新时代特征的医研交叉的发展之路，为保障我国国民健康乃至“一带一路”国家的国民健康做出贡献。截至2019 年6 月，已有412 家医院申请加入胃癌筛查，15 家医院完成超过500 例筛查，8 家医院完成超过1000 例筛查。

2018 年7 月，中心依托中国工程院整合医学发展战略研究院，牵头成立中国医镜整合联盟。联盟纳入200 余家国内外从事医用软硬式内镜的临床应用、医学教育以及医疗器械研发、生产和流通的相关医院和科研院所、企业及投资机构，是中国整合医学发展战略研究院下设的第17 个整合联盟。中国医镜整合联盟主要围绕“建设医镜整合优势学科体系、培养医镜整合优秀人才、推进医镜整合产业高速发展”的总体目标，统筹协调联盟成员的需求和资源优势，加强联盟成员间的沟通与合作，促进联盟与政府主管部门之间的互动，建立起有序分工、有机承接、运转高效的整合协作机制，推动医镜整合事业的发展。联盟下设四大共享平台体系：人才信息平台、技术服务平台、医镜整合大数据资源库、成果转化服务平台。目前，中心依托联盟已开展新型国产消化内镜、磁控胶囊胃镜、便携式内镜以及相关内镜附件器械等新产品临床研究5 项，初步结果符合预期。

2019 年10 月，经国家卫健委医政医管局批准，中心牵头建立中国消化内镜质量控制哨点医院，20 家哨点医院消化内镜诊疗相关的质控指标在数据脱敏后直接与中心平台连接，中心可实时监测哨点医院关键质控指标，通过5G 信息技术进行互联互通，为开展前瞻性、多中心消化内镜技术临床研究奠定基础。

引领消化病临床创新研究，不断增强我国全球消化学界“话语权”

中心基于国家需求，发挥自身特色，依托协同研究网络，在“胃肠早癌、胰腺疾病、消化内镜”三大方向牵头开展一批高质量、多中心临床研究，得到基于我国人群的原创性结果，获得重点疾病、重点方向的“大数据”，牵头制订一批临床指南和共识意见，显著提升我国消化病临床研究和临床诊疗水平。

进行早期胃癌筛查新技术研究。我国是胃癌高发地区，全球近一半新发及死亡病例在中国，胃癌防治形势严峻。中心牵头全国性胃癌筛查研究，截至2019 年6 月，共有412家医院申请胃癌筛查，73 家医院开始填报数据，目前共筛查人数30189例，24670 例进行内镜精查，发现44例早期胃癌、12 例早期食管癌、18例进展期胃癌、7 例进展期食管癌以及292 例胃溃疡、1044 例萎缩性胃炎；内镜治疗病例超过745 例。该研究历时两年多，通过对近15000 例的大数据分析，比较了胃癌/非胃癌队列的数据，制定了一种全新的、适合中国人群、经济可行的胃癌高危人群风险预测模型，建立“血清学检测+内镜精查”新策略，胃癌检出率2‰，内镜检出率2%，中高危人群内镜应答率45%，早期胃癌诊断率70%。研究成果于2019 年发表在消化病领域顶级期刊Gut（影响因子17.9）。2017 年，中心牵头制定《中国早期胃癌筛查流程专家共识意见》全国推广。

开展国家结直肠息肉管理项目。近年来，我国结直肠癌发病率逐年升高，但尚无符合我国国情的筛查流程。中心牵头开展国家结直肠息肉管理项目（National Colorectal Polyp Care，NCPC），目前已有156 家单位参与，纳入结直肠息肉患者6931 例（其中筛查5528 例，切除1403 例），初步研究结果符合预期。中心基于目前发表的高质量背靠背临床研究完成一项荟萃分析，明确结肠镜结肠腺瘤平均漏诊率为26%，并明确腺瘤漏诊的危险因素，这一结果于2019 年发表在消化病领域顶级期刊Gastroenterology（影响因子19.2）。

开展重症急性胰腺炎救治新模式研究。我国急性胰腺炎每年新发病例50 万例，多为青壮年，其中约20%为重症急性胰腺炎，病情危重、死亡率高、医疗费用巨大。中心在国内建立重症急性胰腺炎“器官维护-肠内营养-微创介入”新模式，率先开展假性囊肿、脓肿等并发症微创治疗新技术；累计救治2000 余例，成功率由80%提高至94%以上，费用由15 万降至8 万。中心牵头多中心、横断面临床研究（2015 ～2018），纳入全国60 个中心、15000 例急性胰腺炎患者，明确我国急性胰腺炎的病因及主要致死原因、救治瓶颈。中心还在国内率先采用双头固定金属支架（LAMS），解决传统支架易堵塞、易移位的难题，全国多中心研究已收治患者50 例，引流成功率达98%，囊肿复发率＜10%。中心先后牵头制定《中国急性胰腺炎诊治MDT 专家共识（2015）》《中国急性胰腺炎诊治指南（2019）》，并在全国推广应用。

加强慢性胰腺炎微创治疗新体系研究。慢性胰腺炎病因复杂、症状顽固，传统的手术治疗创伤大、药物疗效差。中心在国内率先开展慢性胰腺炎胰管碎石体外冲击波治疗，首次建立适合我国患者的技术参数和治疗流程，突破国际传统禁忌症，成功治疗胰管结石嵌顿内镜附件、胰管结石合并囊肿等疑难病例；创建慢性胰腺炎“药物-碎石-介入-手术”新体系，累计治疗12000 余例次。通过多中心队列研究（2153 例），首次明确我国慢性胰腺炎主要病因、患病率以及糖尿病、脂肪泻、癌变发生率。开展国际最大样本量的临床研究，证明ESWL 联合ERCP 治疗的总有效率＞95%，并发症率＜5%；首次提出胰管结石碎石“三级五类”并发症新标准，首次命名“石街”并发症并阐释其原理，相关研究写入《欧洲消化内镜学会慢性胰腺炎治疗指南》，获世界内镜学会主席Reddy教授高度认可。先后主持制定《慢性胰腺炎诊治指南(2018)》《胰腺外分泌功能不全诊治规范(2018)》，成为国际最有影响力三大慢性胰腺炎诊治中心之一。

进行胰腺癌早期诊断新方法和中晚期微创治疗新技术研究。中心通过多学科协作，建立血液K-ras 定量检测和超声内镜（EUS）细针穿刺等新方法，将CA19-9 诊断胰腺癌的敏感性由52%提高至81%；率先开展超声内镜穿刺细胞学检测、粘蛋白检测以及人工智能辅助图像识别等3 项胰腺癌早期诊断新技术，显著提高诊断的敏感性和特异性。国际首创EUS 引导下瘤体内、腹腔神经节放射粒子种植及粒子支架植入3 种新技术，累计治疗500 余例，中晚期胰腺癌1 年生存率由15%提高至27%，显著提高患者生存质量，相关技术写入欧美指南及7 部英文专著，计划于2019 年底开展胰腺癌筛查新技术评价及方案优化研究，通过蛋白抗原、外泌体以及ctDNA、miRNA 等技术，制定出适合我国人群的胰腺癌风险测评系统，争取将胰腺癌早诊率提高至30%。

开展磁控胶囊内镜创新研发。通过与企业医工合作，中心参与研制成功国际首台磁控胶囊胃镜系统，在技术改进及临床应用推广等方面取得系列成果。2016 年，中心牵头开展7 家中心的临床研究,纳入350例患者，证明磁控胶囊内镜敏感度达到90.4%，准确率高达93.4%，与传统电子胃镜检查结果一致。中心首创改良相关胃准备方案，优化胶囊胃镜的临床应用；率先开展口服祛泡剂结合重复体位改变的方法，显著提高胃黏膜检查的清晰度及可视度。首次明确体外磁控可显著降低胶囊通过幽门难度，改善胶囊内镜胃部滞留情况，提高了小肠检查的完整性；首次采用自身对照方法明确磁控胶囊胃镜对早期胃部肿瘤及患者的诊断效能，分别达到91.7%和100%；牵头针对全国99 家体检中心、3000 余例行磁控胶囊胃镜检查无症状人群的研究，进一步证实了磁控胶囊胃镜可安全有效应用于大规模人群尤其是无症状人群的胃癌筛查，为我国胃癌筛查的临床实践及指南制定提供数据支持。2018 年博鳌亚洲论坛期间，李兆申院士汇报了磁控胶囊胃镜创新转化成果，获得与会嘉宾充分肯定。目前中心已开展遥控振动胶囊治疗慢性便秘临床研究和新一代结肠胶囊内镜的研发。

进行消化内镜人工智能研究。中心与腾讯合作研发消化内镜“觅影”系统，利用图像识别、深度学习等人工智能技术，实现辅助消化内镜医生实时发现结直肠息肉，鉴别息肉性质。该智能辅助诊断系统的建立是基于超过70000 张高质量标注的结肠镜图像，汇集全国20 家内镜中心超过13000 名患者的大数据资料，是目前国际上用于训练和测试深度学习和卷积神经网系统的最大数据集。中心牵头人工智能系统辅助诊断性能的前瞻性研究，初步临床验证显示，智能辅助诊断系统在内镜图像的测试数据集中实现较高灵敏度（95%）、特异度（98.4%），表明智能辅助诊断系统具备在临床运用以减少息肉漏诊的技术水平和实践可能性。

中心获批以来，先后牵头开展“十二五”国家科技支撑计划等各类科研项目113 项，经费达1.25 亿元，有力地支撑了中心临床研究。5 年来，中心共发表临床研究SCI论文224篇，研究内容被23 部国际指南引用，授权发明专利12 项、实用新型专利21项，2018 年以第二完成单位获国家科技进步二等奖。

推动消化领域学术交流，不断增强学术辐射力和影响力

中心是《中华胰腺病学杂志》和《医学参考报·消化内镜频道》的主办单位，先后主办和承办5 届“中国医师协会胰腺病学专委会年会”、3 届“中国内镜医师大会”和“东方消化内镜学术大会（2018）”等大型学术会议，以及12 次消化道肿瘤筛查等学术会议，学术辐射能力提升，品牌效应凸显。

中心先后牵头制定我国消化疾病研究领域技术规范、临床指南和共识意见22 部，发表于SCI 杂志和中华系列杂志，在全国推广。2019 年，受国家卫健委人才交流中心委托，中心组织制定我国消化内镜操作规范，目前已完成初稿。中心还主编出版了Handbook of Capsule Endoscopy、Chronic Pancreatitis： From Basic Research to Clinical Treatment 两部英文专著及《整合胰腺肿瘤学》等中文专著19 部，主译《消化道早癌内镜、病理和治疗》等专著6 部，主编电子音像作品4 部。

中心积极开展消化内镜适宜技术和胰腺疾病规范化诊疗推广，牵头中国医师协会内镜医师培训学院建设，授予全国54 家单位的341 名专家相关内镜技术培训导师资格；主办中国消化内镜医师培训体系研究高峰论坛，全面分析和研讨我国消化内镜医师现状、需求以及培训体系，研究国家、省市及地区内镜医师三级培训基地布局；培养进修医师和护理人才750 余名，覆盖全国20 个省市自治区；开设90 余期“空中大讲堂”，网上观众近40 万人次，成为基层消化内镜医师在线培训重要手段。

推动消化疾病科学普及，不断提高公共健康服务水平

近年来，中心一直将推动科学普及作为核心工作之一，先后开展消化病义诊咨询、胃肠癌免费筛查等基层科普活动23 次，赴基层部队开展科普活动14 次，出版《消化道癌可治也可防》《胃肠疾病-名医护航》《内镜下的消化世界》等6 部科普丛书，创办微信公众号“结肠镜检查者注意事项”，提高了广大群众参加消化道肿瘤筛查的参与度。作为全国政协委员，李兆申院士在两会多次就医学科普建言献策，先后参加新华社、北京电视台、科普中国等组织的科普栏目20 余次。2018 年，中心被中国科协授予“全国科普教育基地”。

中心积极贯彻落实国家健康扶贫政策，重视对基层医疗机构的帮带，2014 年以来在甘肃省民勤县、甘肃省会宁县、宁夏回族自治区固原县等7 家中西部医疗单位建立稳定帮带关系，完成实地带教100 余次，开展健康扶贫43 次，显著提高对口单位业务水平。

2018 年年初，中心牵头开展的国内首个无症状早期胃癌筛查项目——消化道肿瘤防治中心，在无锡率先试点。通过该项目，原本大中型医院承担的胃癌早期筛查、康复性治疗及随访等工作分流到社区医院，让社区首筛、上下双向诊疗、难易分治、上下联动成现实，形成“筛查在社区、分级诊疗、康复回社区”的科学就医次序，大大提高基层医疗服务机构的消化道肿瘤预防管理水平，推动消化道肿瘤分级诊疗。截至2019 年6 月，项目共计有效筛查居民10101 例。

2019 年6 月，中心与广东省扶贫基金会、广州市联合公益发展中心、腾讯公益慈善基金会及阿斯利康等联合发起“消化道早癌筛查健康扶贫项目”。项目针对广东地区及相关对口国家扶贫开发重点区域，面向建档立卡贫困户、贫困家庭，开展早期癌症筛查与治疗救助公益项目，将互联网技术与公益力量结合，改善贫困户大病就医困难，覆盖人群约3 万人。中心联合广东省多家三甲医院打通三级转诊体系：乡镇卫生院负责进行患者初筛、血清标本采集；县级医院则对标本进行分析，通过人工智能技术辅助胃镜精查来完成进一步诊断；市级医院在本院进行消化道疾病治疗、ESD 手术治疗；三甲医院向市级医院授课培训，下乡参与手术治疗。该项目将为10 个基层医院提供医学AI 技术支持，对100 位基层一线医生进行内镜及筛查培训。

未来，中心将进一步落实《“健康中国2030”规划纲要》和《“十三五”卫生与健康科技创新专项规划》，紧密围绕消化疾病临床研究的需求，优化资源配置方式，完善运行管理制度和机制，引领我国和军队的消化疾病临床研究，提升临床诊疗水平，促进健康产业发展，建成引领创新、辐射发展、具有国际影响力的医学研究中心。

人物简介

李兆申，中国工程院院士，现任海军军医大学长海医院内科教研室及消化内科主任、国家消化病临床医学研究中心主任、国家消化内镜质控中心主任、全军消化内科研究所所长、上海市胰腺疾病研究所所长，兼任中国医师协会常务理事、内镜医师分会会长、《中华胰腺病杂志》总编辑等职。从事医教研工作38年来，李兆申在消化内镜和胰腺病诊治领域做出了很多系统性创新工作：提出内镜体检新理念，合作研发两代胶囊内镜，创新21项消化内镜技术，建立我国消化内镜质控标准和培训体系，显著提升我国消化内镜原始创新和规范诊疗水平，推动我国消化内镜学科跻身国际先进水平；建立多种中晚期胰腺癌微创治疗新技术，显著提高早期诊断率和患者生活质量；率先建立重症急性胰腺炎“器官维护-肠内营养-微创介入”新模式，累计救治2000余例，成功率95%；创建慢性胰腺炎治疗“药物-碎石-介入-手术”新体系，首次提出胰管碎石并发症新标准，成为国际三大慢性胰腺炎诊治中心，显著提升我国胰腺病研究和诊治水平；牵头制定我国消化内镜和胰腺病领域指南或共识32部；主持国家科技支撑计划、教育部创新团队等课题42项，研究内容写入60部国际指南和33部英文专著，主编专著48部，获国家发明专利25项。