年龄相关性黄斑变性诊断与治疗规范△——2018年英国专家共识解读

邵毅 周琼

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是一种无痛的疾病，通常因进行性视力损害而使病情复杂化，它严重影响患者的生活质量，尤其是老年人，这是一种导致失明的不可逆转的疾病，是全球第三大常见致盲性眼病，也是西方国家老年人不可逆转失明的最常见原因。近年来，亚洲的AMD发病率也有所增加。尽管AMD不是中国人视力丧失的主要原因，但随着人口老龄化加剧，AMD的发病率逐渐上升。一项流行病学研究发现，中国发达城市的AMD发病率高达15.5%[1]。AMD是一种随着年龄变化而发生的疾病，无任何其他明显的病因，主要发生在视网膜中央区域即黄斑区，有时伴有新生血管形成即湿性AMD(wet age-related macular degeneration，wAMD)，它是黄斑变性最常见的形式。脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是wAMD的重要病理特征，缺乏及时的干预可能导致严重的后果，视力可在1 a内减少3行，在2 a内减少4行[2-3]。因此，对该病的诊断和治疗需要更多的关注。近年来，国内外对AMD的研究均有较大的进展，英国国家卫生和临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence,NICE)发布了最新的AMD诊断与治疗指南[4]，目前国内许多眼科医师对该指南了解较少，因此，本文即对该指南所述的AMD分类、诊断和治疗进行解读，以帮助广大眼科同行提高对AMD诊疗的理解。

1 AMD的分类及诊断

1.1 AMD的分类目前已经提出了各种AMD的分类方法。本指南考虑了最佳方法，主要分为以下6类：正常眼、早期AMD、晚期AMD(不确定期)、晚期AMD(湿性活跃期)、晚期AMD(干性期)以及晚期AMD(湿性非活跃期)，并建议区分“早期”和“晚期”疾病，以及在“晚期”疾病中，“湿性非活跃期”(具有不可逆结构损伤的新生血管性疾病)不能与“干性期”(非新生血管性疾病，包括地图状萎缩)相混淆，另一类晚期AMD(不确定期)被引入，以反映罕见的亚型。

1.2 AMD的诊断AMD的诊断主要依据眼底血管造影、光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)、眼底自发荧光、共焦激光眼底成像等检查方法[5]。根据指南提出的AMD的分类方法，其具体的诊断方式如下：(1)正常眼：没有AMD的征象或仅有小(“硬”)玻璃膜疣(<63 μm)。(2)早期AMD：进展风险低：中等大小玻璃膜疣(≥63 μm且<125 μm)或色素异常；中度进展风险：大玻璃膜疣(≥125 μm)或网状玻璃膜疣或中度玻璃膜疣伴有色素异常；进展风险高：大的玻璃膜疣(≥125 μm)伴有色素异常或网状玻璃膜疣伴有色素异常或没有显著视力丧失的卵黄样病变(最佳矫正视力优于6/18)或萎缩小于175 μm，不涉及黄斑中心凹。(3)晚期AMD(不确定期)：视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)变性和功能障碍(在没有新生血管形成的情况下，退行性AMD的变化伴有视网膜下或视网膜内积液)；无新生血管形成的浆液性色素上皮脱离(pigment epithelium detachment,PED)。(4)晚期AMD(湿性活跃期)：经典脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)；隐匿性(纤维血管PED和浆液性PED与新生血管形成)；混合(最大或最低限度经典的CNV与隐匿性CNV)；视网膜血管瘤增生(retinal angiomatous proliferation,RAP)；息肉状脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)。(5)晚期AMD(干性期)：地图状萎缩(在没有新生血管性AMD的情况下)；与以下相关的显著性视力丧失(6/18或更差)：密集或融合的玻璃膜疣或晚期色素变化和(或)萎缩或卵黄样病变。(6)晚期AMD(湿性非活跃期)：纤维瘢痕；继发于RPE撕裂的黄斑中心凹萎缩或纤维化；萎缩[RPE和(或)视网膜缺失或变薄]；囊性变性(持续性视网膜内积液或管状物对治疗无反应)；对侧眼仍可能发展或晚期复发(湿性活动期)。除上述诊断外，有以下危险因素的患者也需警惕AMD的发生：(1)老年人；(2)另一眼患AMD；(3)有AMD家族史；(4)抽烟；(5)高血压患者；(6)身体质量指数(body mass index,BMI)≥30 kg·m-2；(7)维生素、类胡萝卜素和矿物质摄入量过少；(8)高脂肪饮食；(9)缺乏运动。

2 治疗

干性AMD因致病因素尚未明确，高危因素多，缺乏动物模型等原因，至今仍未有明确有效的治疗方法，且地图状萎缩的晚期才会累及黄斑中心凹影响中心视力，故多数干性AMD患者就诊时已是晚期，目前干性AMD的治疗以抑制炎症反应、抑制氧化应激、营养神经等方法为主[6]。湿性AMD 的特点是视网膜下CNV的形成，并会导致渗出、出血、视网膜水肿等，严重影响视力，湿性AMD目前的治疗方式包括激光光凝、光动力疗法、手术治疗及药物治疗。

2.1 干性AMD的治疗年龄相关眼病研究(age-related eye disease study，AREDS)试验结果表明，大剂量补充抗氧化剂，如维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、锌、铜对降低早期AMD发病率具有统计学意义。但有研究显示，锌和铜对AMD的预防作用并不确定[7-8]。由于干性AMD的发生与慢性炎症有一定的关系[9-10]，故而抑制炎症反应可能对干性AMD有一定的疗效。目前抑制炎症药物，如选择性补体C3抑制剂Compstatin、人单克隆抗体 RN6G 和 GSK933776、醋酸格拉替雷等正在临床试验中[6]。干性AMD最新的研究中提出了自噬靶向治疗[11]、线粒体靶向治疗[12]、小热休克蛋白治疗[13]，这些方法的出现为干性AMD的治疗提供了新的发展前景。

2.2 湿性AMD的治疗

2.2.1 抗血管生成疗法血管内皮生长因子A (vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A)是一种炎症细胞趋化因子，可促进血管内皮细胞的分裂和增殖以及新生血管形成[14-15]。抗VEGF药物的应用被认为是新生血管性AMD的标准治疗方法[16]。有研究显示，抗VEGF药物在治疗由VEGF-A引起的CNV中具有很高的疗效[17]，主要包括雷珠单抗、哌加他尼、阿柏西普等。雷珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，它的受体结合位点是VEGF-A，而已知VEGF-A可以促进血管生成和渗漏并引起wAMD。雷珠单抗的结合阻止或阻碍了血管内皮细胞表面上的血管受体(VEGFR1和VEGFR2)的相互作用，抑制血管内皮细胞增生，并减少血管渗漏到黄斑区域以延缓CNV的发展。2006年，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准使用玻璃体内注射雷珠单抗治疗wAMD，中国国家食品药品监督管理局于2011年12月批准其临床应用[18]。NICE指南上表示满足以下情况的患者可考虑使用雷珠单抗治疗wAMD：最佳矫正视力为6/12～6/96，黄斑中心凹没有永久性的结构性损伤，病变大小小于或等于最大线性维度的12个盘区，近期有证据表明疾病可能发生进展(如荧光血管造影显示新生血管生长或近期视力发生变化)。哌加他尼是第一个被 FDA 批准用于治疗渗出型年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration,nAMD)的选择性 VEGF 抑制剂，但并不能改善患者视力，故不推荐用于治疗wAMD，目前正在接受哌加他尼治疗的患者可以选择继续治疗，直到他们和他们的临床医师认为适合停药。阿柏西普是一种重组融合蛋白，可与 VEGF-A、B及胎盘生长因子特异性结合，且与雷珠单抗的效果相似[17],NICE指南提出目前正在接受注射用阿柏西普注射液治疗的患者，可以继续治疗，直到他们和他们的临床医师认为适合停药。有以下情况之一可考虑停止抗血管生成的治疗：疾病表现稳定，可考虑观察而不给于抗VEGF治疗，同时要进行相关的监测及自我监测；抗VEGF治疗时患眼出现了严重的、逐渐的视力丧失，可考虑停药；如果发展为晚期AMD(湿性非活动期)而没有功能改善的前景，则停止抗VEGF治疗。

2.2.2 光动力疗法光动力疗法为经静脉给予光敏剂，然后使用能量极低的激光照射病变部位的新生血管，使其破坏，但光动力疗法可能会诱发角膜细胞凋亡、坏死，且复发率较高[19]。NICE指南上建议不要单独为晚期AMD(湿性活跃期)提供光动力疗法。作为晚期AMD(湿活性)的一线治疗，不建议光动力疗法作为抗VEGF的辅助手段。根据随机对照试验的研究结果，光动力疗法作为抗VEGF的辅助治疗，可用于晚期AMD(湿性活跃期)的二线治疗。

2.2.3 激光光凝全视网膜光凝(pan retinal photocoagulation,PRP)是最早用于治疗AMD的方法，主要是利用RPE和脉络膜中的色素细胞吸收激光能量，传导至邻近组织，从而封闭新生血管，但该方法复发率较高，疗效不持久[20-21]，且只适用于距离黄斑中心凹200 μm以外CNV，故而该疗法的应用受到了限制。

2.2.4 其他治疗wAMD的治疗方式还包括经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy,TTT)[22],但该方法并发症多，且视力也会随着时间的推移显著下降[23]。手术治疗，如脉络膜下新生血管取出术、360°及局部黄斑转位术、自体RPE细胞移植术，效果均不佳[24],后来出现的视网膜脉络膜移植术被证实有一定的疗效[25-26]。

3 AMD患者非药物管理

3.1 患者支持应注意AMD患者患抑郁症的风险增加。根据NICE关于慢性身体健康问题成人抑郁症的指南，应识别和控制抑郁症。许多AMD患者有其他重要的合并症，需及时治疗，即使他们仍在接受积极治疗，也应立即向所有AMD患者提供视力损害证明。考虑为AMD患者提供低视力服务，除此之外，还要考虑以团体为基础的康复计划，以促进AMD患者的独立生活，对双眼中央视力丧失者应进行偏心观察训练。

3.2 监控AMD任何病程的患者均不应仅通过医院来监测病情进展。晚期AMD(干性)患者或已在医院眼科治疗后出院的AMD患者应自我监控其AMD，如果其视力发生变化，请尽快咨询其眼保健专业人士。NICE指南建议AMD患者尽快向其眼保健专业人员报告以下任何新症状或变化：视力模糊或出现灰色斑块；直线出现扭曲；视物显小。鼓励和支持可能缺乏信心的AMD患者自我监测其症状，如果人们无法自行管理AMD，请与家人或护理人员讨论AMD监控技术(视情况而定)。对于接受晚期AMD监测(湿性非活动)者，请在他们预约监测时复查双眼。应为晚期AMD(湿性活动期)患者提供持续的OCT监测，如果患者出现视力下降但OCT结果稳定应进行眼底检查或眼底血管造影，如果OCT结果提示黄斑异常，但异常对治疗没有反应应考虑替代成像或替代诊断。