替吉奥单药与联合奥沙利铂对胃癌化疗的临床研究

苏卓彬，赵轶峰，杨永江，王晓元，黄 迪，任惠敏，李曙光

0 引言

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，是全球发病率和死亡率最高的恶性疾病之一，且其发病率和死亡率呈逐年上升趋势[1]。早期胃癌无明显症状，通常表现为上腹不适等非特异性症状，常与胃炎、胃溃疡等疾病症状相似，患者往往容易忽视而加重病情，当出现一些明显症状后，疾病基本已到晚期，因此，大部分新发患者已出现远处转移。既往通常使用胃癌根治术治疗该病，但有较高的复发率，导致各期胃癌患者5年总生存率仍然非常低，因此,术后辅助化疗在预防复发和转移中起着重要的作用[2-3]。替吉奥是替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾组成的第3代氟尿嘧啶衍生物抗癌剂，能够增强抗肿瘤作用，延长作用时间，同时减轻胃肠道不良反应[4-5]。奥沙利铂是第3代铂类抗癌药，与其他铂类药作用相同，都是以DNA为靶作用部位，将DNA与铂原子交叉联结，拮抗其复制和转录，其作用强，且骨髓抑制等不良反应发生率较低[6-7]。本研究旨在探讨替吉奥单药与联合奥沙利铂对胃癌化疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年6月至2016年6月我院接诊的100例D2根治术后组织学证实的Ⅱ期、ⅢA期进展期胃癌患者进行研究，研究获得伦理委员会批准实施。通过随机数表法分为2组，观察组55例，男35例，女20例，年龄29～69岁，平均(42.83±14.39)岁，肿瘤直径2.0～6.3 cm，平均(3.57±1.41)cm；肿瘤位置：上部15例，中部17例，下部13例；对照组45例，男28例，女17例，年龄28～70岁，平均(42.57±13.97)岁，肿瘤直径2.1～6.1 cm，平均(3.45±1.48)cm；肿瘤位置：上部13例，中部14例，下部13例。两组患者性别(χ2=0.021，P=0.884)、年龄(t=0.091,P=0.928)等一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

纳入标准：①病理证实为Ⅱ期、ⅢA期的胃癌患者；②已接受D2淋巴结清扫，胃R0切除术；③无肝脏、腹膜或远处转移；④年龄18～70岁；⑤除原发性胃癌初治时的胃切除外，既往无癌症治疗；⑥入组前血流动力学指标(包括血红细胞计数、肝肾功能等)基本正常；⑦入组前心脏功能良好，半年内无心脑血管意外发作；⑧入组前不伴有不可控制的肺部、肾脏、肝脏疾病及感染等；⑨所有入选病例均签署科研伦理知情同意书。排除标准：①不符合上述入选标准；②入组前已经进行了其他药物治疗(包含抗肿瘤作用中药)或入组后无法保证按照研究要求进行者；③对本方案药物过敏；④妊娠或哺乳期妇女；⑤女性育龄患者，研究期间有生育要求者；⑥治疗途中任何原因死亡患者。

1.2 方法 观察组患者给予奥沙利铂(规格100 ml∶0.1 g，厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20050962)100 mg/m2静脉滴注，第1天给药；替吉奥(规格20 mg，厂家：齐鲁制药有限公司，国药准字H20140137)40～60 mg，2次/d，第1～14天连续给药；3周为1个周期，共8个周期。对照组患者术后给予替吉奥40～60 mg，2次/d，第1～14天连续给药；3周为1个周期，共16个周期。

1.3 观察指标 随访记录所有患者术后1年、2年的无复发生存率。次要的疗效变量有术后1年、2年的总生存率、总生存期和无复发生存期；按照NCI CTCAE 4.0版对毒性反应进行毒性分级[8]。疗效评定标准：完全缓解：所有病灶完全消失；部分缓解：所有病灶与治疗前比较减少>30%；稳定：病情介于部分缓解与进展之间；恶化：与治疗前比较，病灶增加或出现新病灶。完全缓解+部分缓解=总有效率。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 治疗后，两组患者总有效率分别为52.73%、28.89%，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.774，P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者无复发生存率及总生存期比较 两组患者2年无复发生存率比较差异无统计学意义；观察组患者1年无复发生存率、1年总生存率及2年总生存率均显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者疗效比较[例(%)]

表2 两组患者无复发生存期及总生存期比较[例(%)]

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者血小板计数下降发生情况比较差异无统计学意义；观察组患者白细胞计数下降、口腔黏膜炎、恶心呕吐、肝肾功能异常、腹泻及皮肤色素沉着发生率均显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

3 讨论

胃癌是世界范围内死亡率排名第3的恶性肿瘤，发病呈明显的地域性，其中，部分亚洲国家胃癌的发病率明显高于西方国家，现已成为我国发病率和死亡率最高的恶性疾病之一，近年来呈上升趋势[9-10]。目前，胃癌根治术已成为进展期胃癌的标准手术方式，但是术后缺乏有效控制复发转移的治疗措施，因此其生存率仍然较低[11-13]。

对于多数进展期胃癌，单纯依靠外科手术无法达到生物学意义上的根除。近年来，随着新型化疗药物的出现，辅助化疗的效果得到很大的提高[14-15]。国外有研究显示，胃癌根治术后患者接受替吉奥辅助化疗可以显著改善术后总生存率，降低复发风险[16]。替吉奥属于第3代氟尿嘧啶衍生物抗癌剂，具有方便、耐受性好的特点，口服替吉奥后，替加氟在机体内发生作用，转变为5-氟尿嘧啶[17]。替吉奥中含有吉美嘧啶，后者可以有效抑制体内的5-氟尿嘧啶分解代谢，从而提高5-氟尿嘧啶的浓度，继而增强抗肿瘤疗效[18-21]。奥替拉西钾可抑制5-氟尿嘧啶转化为5-氟核苷酸，在增加抗肿瘤活性的同时减轻毒副反应，既可增强抗肿瘤作用，又可减轻胃肠道的不良反应[22-23]。奥沙利铂同样是继顺铂和卡铂之后的第3代铂类药物，能迅速与DNA牢固结合，作用比顺铂和卡铂强，具有更广谱的抗癌活性，且骨髓抑制等不良反应发生率较低[24-25]。替吉奥单药和奥沙利铂均对晚期胃癌的治疗有效，且有协同作用[26]，两药联合逐渐成为新的化疗方案。

本研究结果显示，联合奥沙利铂治疗的患者的总有效率为52.73%，明显高于单独使用替吉奥治疗者，说明联合奥沙利铂能提高患者的临床疗效。研究结果还显示，联合奥沙利铂治疗的患者的1年无复发生存率、1年总生存率及2年总生存率均显著高于单独使用替吉奥治疗的患者，说明联合用药能有效提高患者的生存率。这可能是因为奥沙利铂直接作用于DNA，可以抑制DNA的合成和复制，在链内和链间形成交联，产生细胞毒性作用和抗肿瘤活性，使其在15 min内与DNA结合；同时有效降低肿瘤细胞的活性，消灭可能存在的微转移病灶，最终提高其临床效果，改善其生存率。本研究结果显示，联合奥沙利铂治疗的患者的白细胞计数下降、口腔黏膜炎、恶心呕吐、肝肾功能异常、腹泻及皮肤色素沉着发生率均显著低于单独使用替吉奥治疗的患者，说明联合奥沙利铂能明显降低患者的不良反应发生率，患者更容易耐受。这可能是因为奥沙利铂对5-氟尿嘧啶及顺铂耐药的肿瘤细胞也具有一定的杀伤作用，与顺铂相比无肾脏毒性，且消化道反应较轻，无需水化，同时具有水溶性高、毒性低等特点，与5-氟尿嘧啶联合具有协同作用，最终降低其不良反应的发生率。

表3 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

综上所述，在胃癌患者中使用替吉奥联合奥沙利铂效果显著，可有效延长患者生存期，减少不良反应发生情况。