基于数据挖掘《中医方剂大辞典》治疗瘟疫用药规律探讨

王明凯1 秦雪琴1 岳 丹1 任慧云1 杨虎辉1 王丽芬2

1.云南中医药大学，云南 昆明 650500；2.云南中医药大学第一附属医院，云南 昆明 650500

传染病是由各种病原体引起的能在动物与动物或人与动物、人与人之间相互传播的一类疾病。祖国中医将传染病称为“疫病”、“瘟疫”，早在《素问·刺法论》就有关于疫病的详细记载[1]。其特点为具有强烈传染性,发病迅速,入血发斑,发斑的速度快、程度重。吴鞠通言:“温疫者,厉气流行,多兼秽浊,家家如是,若役使然也[2]，其强烈的流行性和传染性为其特征。近年来SARS、甲流、埃博拉等大范围传染病的肆虐流行给人类健康造成重大威胁[3]，其中由埃博拉病毒引起的急性出血性传染病, 病死率可达25%～90%，其发病症状以体温≥38.6℃, 腹泻、呕吐、严重头痛、肌肉酸痛、腹痛、发热伴不明原因出血、猝死为特点[4]。中医辨证论治在瘟疫的早期可以有效的控制其爆发和流行,是我国疫情防治的重要手段,具有重要的战略意义[5]。现根据《中医方剂大辞典》[6]瘟疫的有效方剂，通过数据挖掘技术分析其中方药配伍规律，以期对当代瘟疫的防治给予启示和借鉴。

1 资料与方法

1.1 数据来源及筛选 选用《中医方剂大辞典》为研究资料，建立《中医方剂大辞典》数据库，其中收录瘟疫方剂245首，共包含中药220味。

1.2 数据规范 药物名称根据《中药学》[7]和《中华人民共和国药典》[8]进行规范，如“生锦纹”规范为“大黄”、“青子芩”规范为“黄芩”等。对于同一药物的不同入药部位，如“当归身”“当归尾”统一为“当归”。中药名称因品种、地域、炮制等存在的差异，根据《中药学》做统一作规范，如“炙甘草”“生甘草”统作为“甘草”收录等。对于《中药学》和《中华人民共和国药典》中没有的药物，如“粪缸岸”“狗头灰”“粟米”“天雄狸骨”“玉支”等，统计时暂时舍弃。药物的性味归经及功效根据《中药学》规范，如“黄芩”：清热药，性寒，味苦，归肺、胃、胆、大肠经。

1.3 统计方法 将符合筛选要求并规范整理后的中药复方药物数据，包括中药性味归经及功效，采用二分类的量化方法处理，将每味中药按“无=0，有=1”进行赋值，录入Excel2010软件，建立药物电子数据库，并采用Spss 20.0对药物频次进行描述性统计，其中用方频率=出现频次/中药汤剂复方总数，用药频率=出现频次/总频次。采用Weka 3.8对药物潜在关联规则进行分析，其中支持度是包含前项A的记录与总记录的比值；置信度是包含前项A也包含后项B的记录数与所有含A的记录数的比值；提升度是包含前项A也包含后项B的记录数与所有含B的记录数的比值；If A then B，则他的支持度为：S=p(A)/p(总)；置信度为：C=p(A and B)/p(A)；提升度为：L=p(A and B)/p(B)。采用Cytoscape 3.6.1对所得关联规则进行网络视图制作。在关联规则分析结果的基础上，应用无监督的熵层次聚类算法，进行层次聚类分析，得到治疗瘟疫的新方组合。

2 结果

经上述方法筛选，共选用《中医方剂大辞典》治疗瘟疫处方245首，涉及中药220味，累计使用药物总频次2323次，药性总频次2323次，药味总频次3506次，归经总频次6305次。

2.1 高频药物使用分布 统计结果示：使用频次≥30的药物分别为甘草、大黄、黄芩、生姜等，共23味药，以上药物累计使用频次1031次，累计占药物总频次(2323次)的44.28%；统计结果详见表1。

表1 治疗瘟疫高频药物使用分布表

续表1

表1 治疗瘟疫高频药物使用分布表

2.2 高频药物功效分布 统计结果示：使用频次≥30的药物类别分别为补虚药、解表药、化痰止咳平喘药等12类。其中补虚药>解表药>化痰止咳平喘药，以上12种药类的药物累计使用频次1031次，累计占总频次(2323次)的44.28%；统计结果见表2。

2.3 高频药物药性分布 统计结果示：使用频次≥30的药物药性分布为温性、寒性、平性等4种。其中温性>寒性>平性，以上3种药性的药物累计使用频次993次，累计占药性总频次(2323次)的42.73%；统计结果见表3。

表2 治疗瘟疫药物功效归类分布表

表3 治疗瘟疫药物药性归类分布表

2.4 高频药物药味分布 统计结果示：使用频次≥30的药物药味分别为辛味、苦味、甘味、酸等5种。其中辛味>苦味>甘味>酸味，以上4种药味的药物累计使用频次1413次，累计占药味总频次(3506次)的40.27%；统计结果见表4。

2.5 高频药物归经分布 统计结果示：使用频次≥30的药物归经分布为脾经、胃经、肺经、心经等9条。其中；脾经>胃经>肺经>心经，以上9条归经的药物累计使用频次2857次，累计占归经总频次(6305次)的45.28%；统计结果见表5。

2.6 高频药物关联规则 找出强规则是关联规则挖掘的目的，其需明确的参数是支持度(Support)、置信度(Confidence)和提升度(Lift)。支持度主要是评估关联的普遍性；置信度主要是评估精确度(可信度)；提升度主要是用于评估规则是否可用的指标。本研究选择以最小支持度13%、最小置信度35%和最大前项数1进行关联规则分析；所得药对配伍规则结果见表6；根据药对的关联规则，采用网络视图的方式将药对关联规则展示出来。如图1所示。

表4 治疗瘟疫药物药味归类分布表

序号中药药味中药味数频次用药频率/%累计频率/%药物名称1辛味1558416.65 16.65 生姜,陈皮,苍术,雄黄,柴胡,麝香,葛根,桔梗,枳壳,川芎,半夏,苏叶,白芷,藿香,细辛2苦味1046113.14 29.79 大黄,黄芩,陈皮,苍术,人参,芍药,柴胡,桔梗,枳壳,黄连3甘味52868.15 37.94 甘草,朱砂,人参,葛根,茯苓4酸味2822.33 40.27 芍药,枳壳5淡味1330.94 41.21 茯苓

表5 治疗瘟疫药物归经归类分布表

表6 治疗瘟疫药对关联规则表

2.7 基于层次聚类的新处方 药物规律研究的另一个目标是为了找到更加有效的方剂组合，据此，我们在关联规则分析结果的基础上，根据筛选出的瘟疫方剂数量和不同预读参数，应用无监督的熵层次聚类算法，进行了熵层次聚类分析，共得到治疗瘟疫的新方组合5首，结果见表7。

表7 基于熵层次聚类归纳出治疗瘟疫新处方

3 讨论

对《中医方剂大辞典》中治疗瘟疫方剂进行了较为深入的挖掘分析，将中药性味归经及功效等特性进行总结，发现其中治疗瘟疫的用药规律，给予当今大规模流行性传染病的防治启示和借鉴。

中医关于瘟疫的最早记载于《素问·热论篇》就有“五疫之至, 皆相传染, 不问大小, 症状相似, ……”。后经我国明末著名的温病学家吴有性 (1582～1652) , 字又可于1642年所著的一部专论瘟疫之书《瘟疫论》，该书极大地丰富了我国传染病学理论[9]，并明确指出瘟疫由一种“疠气”造成。清代瘟疫学家刘奎的《松峰说疫》,将瘟疫分为温疫、寒疫与杂疫三大类,治疗上温(热)疫以清热解毒为主,寒疫以散寒解毒为要[10]；林珮琴《类证治裁》亦有相关论述:“疠邪之来,皆从湿土郁蒸而发,触之成病,其后更相传染”。当代医家盛增秀认为湿热之邪在疫病发病中占有重要地位,以清热袪湿、辟秽解毒法治疗疫病，取得良好效果[11]。当代通过对SARS的治疗以清热解毒为主,并从中发现“根据患者病情,与祛湿、化痰、辟秽、活血、益气等药物配合应用，对于病情的向愈起到积极的作用[12]。本次数据挖掘规律分析来看，以清热燥湿、泻火养阴、顾护脾肺的药物为主，符合古今用药规律，对临床治疗起到启示和借鉴作用。

3.1 高频药物使用分布分析 使用频次前3位的药物有甘草(120次)、大黄(61次)、黄芩(59次)。甘草有益气补中、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和药性的功效。现代药理研究表明，其有肾上腺皮质激素样作用, 抗炎、提高机体对毒物耐受性，同时通过甘草解痉、抗心律失常和神经保护等药理作用[13]，对于瘟疫造成的心、肺损伤起到积极作用。大黄具有清热解毒、利胆退黄、凉血止血、化瘀活血的功效。现代药理研究表明，大黄在急性感染性疾病急发阶段具有显著解热功效、双向免疫调节功能、显著血凝作用, 减少出血时间、抗感染等药理作用[14]，对于瘟疫的急性期发作控制主要症状可发挥至关重要的作用。黄芩具有泻火解毒、清热燥湿及止血安胎的功效。现代药理研究表明，黄芩具有抗菌消炎、抗病毒及过敏作用, 提高机体免疫功能, 同时还有抗肿瘤、保肝、降脂、抗动脉粥样硬化及抑制中枢神经等作用[15]，对于瘟疫造成的系统免疫损害有着很好的保护作用。通过上述三种高频药物的现代药理研究表明，甘草、大黄、黄芩在瘟疫的治疗中起到了积极重要的作用。

3.2 高频药物功效分布分析 功效频次前6位的药类有补虚药(211次)、解表药(195次)、止咳化痰平喘药(101次)、清热药(93次)、理气药(88次)、化湿药(80次)。上文以述，瘟疫分为寒疫、热疫、杂疫三类，分别采用清热解毒、散寒化湿之法。并通过现代大型疫情的治疗实践发现，结合化痰、理气、补虚的药物可以很好的改善愈后。正如医家余奉仙提出治疗瘟疫首在清血中之毒, 使毒不内犯;益血中之气, 俾气能领血；气行毒化, 或可成功[16]。

3.3 高频药物药性分布分析 药性频次前3位为温性(514次)、寒性(289次)、平性(190次)。清代《松峰说疫》一书将瘟疫分为热疫、寒疫和杂疫三类。针对不同病情采用温性、寒性和平性药物对应治疗，进而提高临床疗效，符合中医辨证分型规律。

3.4 高频药物药味分布分析 药味频次前3位为辛(1087次)、苦(518次)、甘(390次)。辛味能散、能行，具有发散、行气、行血的功效，有活血化瘀的功效；苦味能泄火、能燥湿、能坚阴，具有清热燥湿、泻火存阴的功效；甘味能补、能和、能缓，可顾护脾胃，扶正祛邪，治病求本，调和诸药；辛、苦、甘药味并用，进一步证明此次数据挖掘瘟疫治法清热燥湿、泻火养阴、顾护脾肺的正确性，符合历代医家对瘟疫治疗的用药规律。

3.5 高频药物归经分布分析 归经频次前4位为脾经(634次)、胃经(568次)、肺经(561)、心经(384次)。清代医家张石顽尝说:“时疫之邪,皆从湿土郁蒸而发[17]，说明瘟疫多从湿热郁蒸而来。同时脾胃为后天之本,气血生化之源,脾胃功能旺盛是机体获得营养、维持生命活动的前提[18]，进一步说明脾胃无论是对于瘟疫的发病和后期调护都相当重要。肺主宣发肃降、通调水道、为宗气的贮藏之所，对于全身水液的调控至关重要，肺的功能正常、则水湿不易停聚，同时《素问·刺法论》曰：“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚。”说明肺之宗气在瘟疫预防和调护方面的重要性。中医理论认为心主神明和血脉, 血舍神, 血是机体神志活动的主要物质基础, 进而心、血、神三者是相互关联的[19]。瘟疫的发病会造成神志的异常、全身急性的入血发斑，所以重视心的调理对于瘟疫的治疗有着重要意义。综上所述脾、胃、肺、心归经用药符合瘟疫发病规律，对于疾病的治疗切合病机。

3.6 高频药物关联规则分析 当以最小支持度13%、最小置信度35%和最大前项数1进行关联规则分析；所得药对配伍规则可见，置信度最高的药对茯苓—甘草配伍最多，其次是雄黄—朱砂、苍术—甘草、芍药—甘草、柴胡—黄芩等；以上5组药对共用可有疏风散热、解毒燥湿之效。以药测方，通过药物关联规则分析可知，使用频次支持度较高的几味中药在临床上应用也颇多。

3.7 基于层次聚类的新方组合分析 对220首方剂进行数据挖掘，得到5个治疗瘟疫的新处方。从新处方的药物组成进行分析，其治法以清热燥湿、泻火养阴、顾护脾肺为主。方1治以清热解毒、疏散退热；方2治以清热燥湿、泻火解毒；方3治以清热理气，活血化湿；方4治以疏散退热，理气健脾；方5治以理气养肺、清心健脾。通过新方分析可以瘟疫的治疗可分前、中、后三期，以三焦辨证为主，攻补兼施，分证论治。

4 结语

通过对《中医方剂大辞典》中治疗瘟疫处方药物的性味归经功效分析、关联关系分析及复杂系统熵聚类分析，得出了古代医家治疗瘟疫用药组方的规律及现在可挖掘的新处方。可以发现，药物为生姜、柴胡、葛根、白芷、细辛、桔梗、苏叶、雄黄、甘草等，多属解表药，药性多温寒平，药味多辛苦甘，归经多属脾经、胃经、肺经、心经。根据高频药物的关联规则分析，得到药对配伍规则，如茯苓-甘草、柴胡-黄芩、生姜-甘草、朱砂-雄黄、苍术-甘草等。通过熵层次聚类挖掘新处方5首，治法以清热燥湿、泻火养阴、顾护脾肺为主。

希望此次瘟疫用药规律的数据挖掘可以给予今后临床治疗大规模流行性传染病以启示和借鉴，为我国防治瘟疫提供一定的参考意义。