调强放疗联合化疗治疗鼻型NK/T细胞淋巴瘤的疗效及相关分析*

杨攀，陈灿，曾甜，冉凤伟，刘小庆，张艳玲

400038 重庆，陆军军医大学第一附属医院 肿瘤科

结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型(extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type,ENTCL)是一类原发于淋巴结外的恶性淋巴瘤，常累及上呼吸道(以鼻腔和韦氏环多见)，以鼻和面部中线部位毁损性病变为特征[1]。约70%～80%的ENTCL患者初诊时为局限性病变(临床分期IE/IIE)，肿瘤常局限于鼻腔或直接侵犯临近结构或组织，较少发生远处转移，预后较好[2]。目前研究表明，放疗为主的综合治疗仍是早期ENTCL的主要治疗手段，局限期ENTCL患者的5年总体生存率(overall survival,OS)可达73%～100%，5年疾病无进展生存率(disease free survival,DFS)可达61%～85.7%[3-6]。本文回顾性研究2008～2016期间我院肿瘤科鼻腔、韦氏环ENTCL患者中放疗联合化疗的疗效，并分析影响生存的预后因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

(1)2008年6月至2016年1月我院肿瘤科初治ENTCL 103例，原发于鼻腔84例，原发于韦氏环19例；(2)依靠WHO病理形态学及免疫组化确诊：包括CD3、CD5、CD20、CD56阳性；(3)Ann Arbor分期为I/IIE；(4)排除同时合并其他恶性肿瘤、严重感染、结核、心肺功能差患者。

1.2 治疗方案

(1)103例ENTCL中5例单纯放疗，98例放化疗；(2)化疗方案包括：98例接受化疗的患者中,51例为CHOP类方案[CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)、CHOP+丝裂霉素、CHOP+足叶乙苷]，47例非CHOP类方案，40例左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase,L-ASP)为主的治疗方案(SMILE：甲氨蝶呤+地塞米松+异环磷酰胺+足叶乙苷+L-ASP、LCOD：L-ASP+环磷酰胺+强的松+阿霉素、GELOX:吉西他滨+L-ASP+奥沙利铂)，5例pGELOX：吉西他滨+培门冬酶+奥沙利铂，2例VIPD：依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂+强的松；完全缓解(complete remission,CR)患者中有3例接受自体造血干细胞移植；(3)放疗采用6MV-X线调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)，1.8～2.2Gy/次，5次/周，放疗剂量>54Gy者68例，≤54Gy者35例；放疗方法：大体肿瘤靶区(gross tumor volume,GTV)：CT或MRI等影像学证实的肿瘤区域、阳性淋巴结；临床靶区(clinical target volume,CTV)：IE期患者放疗采用扩大照射野，包括双侧鼻腔、同侧上颌窦和双侧前组筛窦，若肿瘤侵入后鼻孔将鼻咽包括在放疗野内，若双侧鼻腔侵犯应将双侧上颌窦包括在放疗野内，若出现颈部淋巴结转移(IIE期)则将双颈部淋巴结包括在靶区内(图1)。

1.3 疗效分析及不良反应评价

(1)评价指标：近期疗效CR：体格检查、影像学检查及肿瘤标志物正常；OS：治疗开始第一天至任何原因死亡的日期或随访截止日期；DFS：治疗开始时间到疾病复发、进展或最后随诊日期或截止观察日期；失败模式：远处转移，局部复发；(2)预后因素评价内容：性别、年龄、B症状、Ann Arbor分期、治疗前乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平、Ki67、一般健康状态(performance status,PS)评分、首程疗效、原发病灶照射剂量。

1.4 统计方法

采用SPSS 18.0软件行Kaplan-Meier法计算OS和DFS；用Logrank法对临床特征行单因素预后分析，Cox法对临床特征行多因素分析，其余组间比较行卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

图1 IE期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤病例的影像资料Figure 1. Stage IE Nasal NK/T-Cell LymphomaThe patient received intensity modulated radiotherapy (gross tumor volume: 56Gy/28F, clinical target volume: 50Gy/28F). The red curve indicates gross tumor volume. The green curve indicates clinical target volume. Panel A shows a sketch of target area of nasal tumor before radiotherapy. Panel B shows a CT image after one month radiotherapy.

2 结 果

2.1 临床特征

青年男性多见，男女比为2.43∶1；中位年龄为41岁(11～79岁)，≥60岁9例(8.7%)，<60岁94例(91.3%)；原发于鼻腔84例(81.5%)，原发于韦氏环19例(18.5%)；IE期占71.8%，II期占28.2%。

2.2 近期疗效

全组CR率为69.9%，IE期为83.8%，II期为34.5%；单纯放疗为100%，放化疗为68.4%；放疗剂量：≤54Gy为 60%，>54Gy为75%，IE期患者CR率显著高于IIE期患者(表1)。3例局部复发患者CR后行造血干细胞移植，1例在移植后因骨髓IV度抑制发生重症感染而死亡(DFS为8个月，OS为10个月)，第2例行造血干细胞移植后DFS为10个月，OS为108个月，第3例DFS为12个月，OS为99个月。

2.3 生存情况

随访率100%，随访时间满5年的患者37例。全组5年OS和DFS分别为69.1%，67.6%。IE期患者5年OS(81.5%vs34.8%)、DFS(79.5%vs17.5%)显著高于IIE期患者。首程治疗达CR患者5年OS(91.1%vs0%)、DFS(89.5%vs0%)显著高于首程治疗未达CR患者。放疗剂量≤54Gy的患者5年OS(42.9%vs75.1%)、DFS(38.3%vs74.7%)明显低于剂量>54Gy的患者。而单纯放疗与化放疗患者的5年OS(75%vs67.8%)和DFS(75%vs66.3%)的差异无统计学意义；Ki67≤30%的患者和>30%的患者5年OS(70.3%vs52.5%)、5年DFS(70.2%vs50.4%)的差异无统计学意义(表2)。以L-ASP为主的化疗方案联合放疗(47例)患者5年OS(75.6%vs56.1%)、DFS(76.2%vs52.4%)显著高于以CHOP为主的化疗方案联合放疗患者(图2)。

表1 103例ENTCL患者近期疗效[例(%)]Table 1. Recent Efficacy in 103 ENTCL Patients

CR: Complete remission.

2.4 预后因素

2.4.1 单因素预后分析 分析发现，临床分期、PS评分、国际预后指数(International Prognostic Index,IPI)评分、B症状、LDH水平、首程疗效达CR、放疗剂量是OS和DFS的影响因素(表2)。

表2 103例ENTCL 5年预后单因素分析Table 2. Univariate Analysis of Prognostic Factors in 103 ENTCL Patients

OS: Overall survival;DFS: Disease-free survival; PS: Performance status; IPI: International Prognostic Index; LDH: L-asparaginase; CR: Complete remission.

图2 不同化疗方案联合放疗的生存曲线Figure 2. Survival Curves of Different Chemotherapy Regimens Combined with RadiotherapyA: Five-year overall survival curves of patients treated with radiotherapy plus CHOP and non-CHOP (mainly including L-asparaginase) regimens; B: Five-year disease-free survival curves of patients treated with radiotherapy plus CHOP and non-CHOP (mainly including L-asparaginase) regimens.

2.4.2 多因素预后分析 分析发现，临床分期、IPI评分、首程疗效达CR、LDH水平与OS有关(表3)。

表3 103例ENTCL患者5年OS预后Cox多因素分析Table 3. Multivariate Cox Regression Analysis of 5-Year OS in 103 ENTCL Patients

OS: Overall survival; ENTCL: Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type; IPI: International prognostic index; LDH: L-asparaginase; CR: Complete remission.

2.5 不良反应

放疗不良反应主要为1、2级局部粘膜反应及骨髓抑制，2例患者因3、4级局部粘膜反应无法持续接受放疗而采用分段放疗。化疗不良反应：主要为骨髓抑制及胃肠道反应，其中3、4级粒细胞减少占39%，贫血占11%，血小板减少占8%。

2.6 失败模式

本组患者的失败模式如表4所示。中位随访45个月(4～110个月)，37例(35.9%)患者死亡，1例(1%)死于脑外伤(OS 50个月)，1例(1%)死于意外(OS 37个月)，1例(1%)死于造血干细胞移植后重度感染(OS 10个月)，34例(32.9%)死于原发肿瘤。在治疗后复发患者中，大部分复发是在2年内(15/31,48.3%)，8例复发超过5年。15例患者治疗中进展。总体来说，29例患者(29/103, 28.2%)局部复发，30例患者发生远处转移，最常见远处转移部位为骨髓(12例)、皮肤(7)、睾丸(4例)、肺(3例)、脾脏(2例)、肝脏(2例)。

表4 103例ENTCL患者治疗后失败模式 Table 4. Failure Modes of 103 ENTCL Patients after Treatment

3 讨 论

ENTCL是成熟T和NK细胞淋巴瘤的一种亚型，好发于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、口咽和喉头；鼻外最常受累或转移的部位包括皮肤、睾丸和胃肠道。目前ENTCL缺乏标准治疗方案，放疗为主的综合治疗仍是主要治疗手段。放疗用于ENTCL治疗已有20年余，并且仍是局限期ENTCL的一线治疗方案。IMRT和弧形调控放射治疗是ENTCL和头颈部肿瘤的标准。早期研究表明，单纯放疗在局限期ENKTL中疗效确切，50Gy左右单纯放疗治疗局限期ENKTL的客观缓解率(overall response rate,ORR)为77%～100%，CR率为52%～100%[1]。本研究中单纯放疗的仅有5例，化放疗的98例，CR率分别为100%、68.4%，结果显示单独放疗患者CR率高于化放疗患者。分析其原因可能与该5例单纯放疗患者分期早、年龄小、IPI评分低、一般情况好有关，这与Yang等[7]研究报道的结果相似。Yang等对1 273例局限期ENTCL的多中心回顾性研究显示，局限期低危患者行单纯放疗5年OS率可达86.9%，放疗联合化疗并未使低危患者进一步获益，因此局限期低危患者可考虑单纯放疗。而对于局限期高危患者，放疗后序贯化疗、化疗后序贯放疗及单纯放疗的5年OS率分别为72.2%、58.3%、59.6%，因此建议高危患者行放疗后序贯化疗。但是本研究样本量太小，结果可能存在较大偏倚，需要扩大样本进行验证。此外，本研究显示放疗剂量≤54Gy的患者5年OS(42.9%vs75.1%)、DFS(38.3%vs74.7%)明显低于剂量>54Gy的患者。这与国内一项研究结果相一致，他们认为局限期ENKTL全部给予≥54Gy治疗，5年OS可达为75.5%，DFS可达60.3%[8]。单纯放疗在治疗局限期ENTCL取得了较好的结果，5年生存率在70%以上[9-10]。本研究结果表明单纯放疗患者的5年OS可达75%。单纯放疗在局限期ENTCL治疗中起着重要作用，但其全身转移和局部复发率高，临床分期及鼻旁累及是影响预后的重要因素，因此对于ⅡE期及鼻旁累及的ENKTL患者，放疗联合化疗的综合治疗更有效。

对于局限期ENTCL，CHOP方案化疗序贯放疗疗效欠佳，患者5年OS不足50%，这可能是因为NK/T淋巴瘤细胞多耐药MDR1/ABCB1基因高表p-糖蛋白，从而对蒽环类药物产生耐药性[3]。ENTCL的非蒽环类药物治疗快速发展，基于L-ASP的化疗方案联合放疗显著提高治疗疗效。L-ASP是MDR不相关抗癌药物，其作用是水解血清中的门冬酰胺，使得缺乏门冬酰胺酶的NK/T淋巴瘤细胞缺少增殖必需氨基酸，从而抑制肿瘤生长[11]。研究表明，基于L-ASP为主的化疗方案联合放疗治疗局限期ENTCL的ORR为70.5%～88.5%，CR率为81%～87.5%[12-14]。本研究总共有98例患者行化放疗，其中以L-ASP为主的化疗方案联合放疗患者总共有47例，以CHOP为主的化疗方案联合放疗患者共51例，前者5年OS(75.6%vs56.1%)、DFS(76.2%vs52.4%)显著高于后者。早期ENTCL行LCOP方案联合放疗(4疗程LCOP+放疗+2个疗程LCOP),CR率为90%，2年PFS、OS为89.5%，88.3%[15]。Zang等[16]对64例新诊断ⅠE/ⅡE期ENKTL均行含L-ASP化疗方案治疗，结果显示不超过3个周期的化疗后接受放疗，患者3年 OS和PFS分别为84.2%和74.3%。此外，Li等[17]研究在ENTCL的治疗疗程上做了补充，他们认为在采用当放疗联合L-ASP/培门冬酶为基础的化疗治疗早期ENKTL患者时，2～4个周期的化疗可能足以治疗早期IE患者，其3年OS率、3年PFS率分别为84.1%、84.1%。而IIE患者可能需要化疗5个周期以上，其3年OS率、3年PFS率分别为86.8%、84.2%。Wang等[14]报道了GELOX方案化疗联合放疗作为一线方案治疗ⅠE/ⅡE期ENKTL患者的疗效，其ORR为87.5%，CR率为70.0%，5年PFS、OS分别为79.0%、78.9%。Dong等回顾性研究显示序贯化放疗(4周期LDICE+放疗)治疗局限期ENTCL的CR率显著高于单纯放疗(90.9%vs77.8%)，化放疗组的 5年PFS(89%vs49%)、OS(77.8%vs49%)显著高于单纯放疗组[18]。上述研究结果显示以L-ASP为主的化疗序贯放疗治疗局限期ENTCL具有较好疗效。

自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,auto-HSCT)治疗ENTCL目前仍有争议。Wang等[19]研究认为IE/IIE期ENTCL早期放疗后复发行2～3疗程CHOP+L-ASP或是CHOP+高剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)方案化疗后再行auto-HSCT，其移植后1年OS为55.6%，2年OS为44.4%。目前共识认为化疗敏感的复发局限期或进展期ENTCL可推荐给予allo-HSCT行巩固治疗,其证据主要来自于I/II期临床试验及回顾性数据分析。本研究中有3例高危患者化疗后达CR行自体造血干细胞移植，1例死于移植后感染，2例存活超过5年，但是样本量太少，还需要前瞻性随机对照试验加以完善。本研究单因素预后显示临床分期、PS评分、IPI评分、B症状、LDH水平、首程疗效达CR是OS和PFS的重要预后影响因素；多因素预后分析显示分期、IPI评分、首程疗效达CR、LDH水平与OS有关；分期、IPI评分、首程疗效达CR与DFS有关。本研究与多数研究结论相似[2,5,7,17]。

总之，本研究显示含L-ASP化疗方案序贯IMRT在治疗局限期ENTCL取得了较好疗效。而分期、IPI评分、首程疗效达CR是OS、DFS关键预后因素。但是本研究为小样本单中心研究，需要大样本、前瞻性研究来验证。

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