双相情感障碍的生物学标志物研究进展

鲍 爽，任 燕，崔晓红，孙晓丽，陈真竹，杨 红

(山西医科大学附属山西大医院精神卫生科，太原 030000)

既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍，称为双相情感障碍(bipolar disorder，BD)，又称双相障碍，最典型的形式是躁狂和抑郁交替出现。2004年世界卫生组织将BD列为世界所有年龄段人群第12种最常见的中至重度致残性疾病，目前病因尚不清楚，可能与遗传、生化、环境因素相关[1]。BD常在症状出现数年后确诊，病程呈多变性，症状主要包括抑郁、躁狂、轻躁狂及精神病性症状，单相发作较少见。据报道，5年内BD的复发率>70%[1]。目前BD诊断仅依据临床症状的主观识别，无客观指标的支持，故误诊率及漏诊率较高[2]。目前为止，尚无生物学标志物被批准用于BD的诊断及治疗，因此探索有效及可靠的生物学标志物对提高BD诊断的准确性以及指导制定预防及治疗策略至关重要。有研究表明，BD的生物学标志物主要涉及神经营养因子、炎症介质、氧化应激相关物质、代谢组学因子[3]。现就近年来BD生物学标志物的研究进展予以综述，以期为相关研究提供帮助。

1 神经营养因子

神经营养因子是一类由神经支配的组织和星形胶质细胞产生的蛋白质分子，是神经元生长与存活的必需物质。神经营养因子主要包括脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、神经生长因子、神经营养因子3、神经营养因子4/5[4]。

1.1BDNF 目前关于BD中BDNF的研究结果较一致。一项系统性综述表明，躁狂期与抑郁期BD患者血浆或血清BDNF水平显著低于正常对照组，而缓解期BD患者血浆或血清BDNF水平较正常对照组无明显变化[4]。近期一项Meta分析结果与以上研究结果一致[5]。BDNF水平仅在BD急性期发生变化，而缓解期无明显变化，可见BDNF可能是BD急性期的生物学标志物。但少数研究表明，BD缓解期患者较正常人群BDNF水平降低[6-8]。

Jacoby等[9]发现，BD疾病后期BDNF水平降低，且BDNF水平与病程进展呈负相关。Aas等[10]的研究表明，BDNF水平与抑郁发作次数呈负相关，且抑郁期BD患者的康复时间越长，BDNF水平越高。由此可见，BDNF与疾病进展相关，可作为评判疾病严重程度的指标。de Sousa等[11]发现，Ⅰ型躁狂期BD患者经1个月锂盐治疗后，BDNF水平升高，但未发现BDNF与疗效的关系，故可推测，BDNF与BD进展相关，BD病情越严重，BDNF水平越低；但BDNF水平变化与疗效关系的研究缺乏一致性，仍需扩大样本的进一步重复研究。

1.2其他神经营养因子 目前对神经生长因子和神经营养因子的研究较少，且结果不一致[8]。一项纳入49例I型BD患者及36名健康对照者的神经生长因子研究表明，BD患者神经生长因子水平较对照组低，并与躁狂症状的严重程度呈负相关[12]。然而，Kim等[13]的研究表明，BD患者神经营养因子水平与正常对照组相当。

2 炎症介质

BD炎症相关标志物包括细胞因子、趋化因子及急性期蛋白(免疫球蛋白、补体蛋白、B因子、C反应蛋白)[14-15]。目前，对炎症因子研究结果的一致性较差，其具体机制仍不明确。相关Meta分析表明，躁狂期BD患者可溶性肿瘤坏死因子受体-1、肿瘤坏死因子-α、可溶性白细胞介素(interleukin，IL)受体-2、IL-6、可溶性IL受体-6、CXC趋化因子配体10、CXC趋化因子配体11等炎症因子的水平增高，但有少数研究持相反观点[9,16-17]。一项Meta分析表明，缓解期BD患者可溶性肿瘤坏死因子受体-1水平升高[8]。但另有研究表明，缓解期BD患者IL-17 水平升高，对抑郁期BD患者炎症因子的研究较少，且一致性差，其中一致性较强的研究结果提示，抑郁期BD患者可溶性IL受体-1及趋化因子10水平增高[18-19]。此外，一项Meta分析表明，急性期及缓解期BD患者C反应蛋白水均增高[20]。

2.1IL IL水平与BD存在相关性。Kim等[21]的研究发现，躁狂期BD患者的IL-6与肿瘤坏死因子-α水平均增高，经6周心境稳定剂治疗，IL-6水平下降，而肿瘤坏死因子-α水平无变化，可见，IL-6可能是躁狂期BD患者的特异性标志物。然而，Dargél等[20]认为，C反应蛋白与躁狂期BD患者的疗效相关，是躁狂期的特异性标志物，而非IL-6。有研究表明，IL-6可能是BD疾病进程的重要标志物[22]。Queissner等[23]也认为，女性BD患者的IL-6、C反应蛋白水平与BD疾病进展、症状严重程度及情绪发作次数成正比。此外，相关研究也认为，IL-1、IL-2、IL-6及C反应蛋白家族均为BD疾病进展的重要标志物[24]。综上所述，IL-6及C反应蛋白可能是BD重要的生物学标志物，但目前研究结果的一致性较差，仍需进一步研究。

3 氧化应激

氧化及抗氧化系统的不平衡导致氧化应激的发生，并可对脂质、蛋白质、DNA/RNA等造成损害[30]。研究表明，脂质过氧化相关因子可能是BD的潜在标志物[31-32]。Scaini等[33]的研究表明，脂质过氧化相关因子硫代巴比妥酸反应物(thiobarbituric acid reactive substances，TBARS)是唯一在抑郁期、躁狂期及缓解期BD患者中均增高的生物标志物。另有研究表明，躁狂期BD患者经抗躁狂药物治疗后，其TBARS水平降低[34]。de Sousa等[35]发现，经6周碳酸锂治疗的早期抑郁期BD患者的TBARS水平也降低。综上所述，BD患者TBARS水平较正常人群升高，且经治疗急性期BD患者的TBARS水平降低，可见TBARS很可能是诊断BD以及评价药物疗效的标志物。

8-羟基脱氧鸟苷为DNA损伤标志物。一项尸检研究表明，精神疾病(精神分裂症、BD、抑郁障碍等)患者的8-氧鸟嘌呤(RNA损伤标志物)以及8-羟基脱氧鸟苷水平均较健康对照组增高，且8-羟基脱氧鸟苷水平是健康对照组的15倍，表明DNA是中枢神经系统氧化应激损害的主要靶点[36]。另有研究表明，BD患者血液及尿液中的8-羟基脱氧鸟苷水平升高，并与躁狂的发作次数相关[37]。Korhan等[38]的研究也表明，DNA损伤程度与BD疾病严重程度成正比。

研究表明，躁狂期及抑郁期BD患者的羰基化蛋白(蛋白质损伤标志物)水平较健康对照组升高[39-40]。但目前尚未发现缓解期BD患者羰基化蛋白的变化情况。有研究表明，抑郁期BD患者羰基化蛋白水平与汉密顿抑郁量表评分成正比，可能与BD病程及其严重程度相关[41]。

4 代谢组学标志物

代谢组学是在给定时间和条件下，对生物系统细胞的所有小分子代谢物质的定性分析，并定量描述生物内源性代谢物质及其内因和外因变化应答规律的科学。代谢组学广泛应用于疾病诊断、药物毒理、中医药等方面，其在精神疾病领域的应用逐渐受到关注，对精神疾病患者血液、脑脊液及尿液样品代谢组学的研究日益广泛，将有助于精神疾病的早期诊断、病因探索和治疗等。

4.1脑脊液 目前，对BD患者脑脊液的代谢组学研究较少。Yoshimi等[42]的研究发现，男性BD患者脑脊液异柠檬酸水平明显高于健康对照组人群。对大鼠模型的研究发现，与治疗前相比，经4周情感稳定剂治疗BD大鼠的异柠檬酸水平无明显变化，表明异柠檬酸代谢异常在BD发病中起重要作用，进一步证明了BD的线粒体功能障碍假说[3]。

4.2尿液 国内外对BD患者尿液标志物进行了广泛研究。Chen等[43]采用核磁共振波谱仪及气相色谱-质谱技术对BD患者尿液中代谢物进行的研究发现，与健康人群相比，BD患者尿液中存在β丙氨酸、2,4-二羟基嘧啶、壬二酸、和假尿苷和α羟丁酸5种特异性代谢物，其中β丙氨酸、壬二酸和α羟丁酸水平升高，而假尿苷和2,4-二羟基嘧啶水平降低。Chen等[44]的研究表明，与重性抑郁障碍患者相比，BD患者尿液中肌酐、丙酸盐、甲酸盐和β丙氨酸水平升高，苯丙氨酸、2-4-二羟基嘧啶和2-3-二羟基丁酸水平降低，故可据此有效区分两者，有助于客观诊断试验的进一步发展。此外，Xu等[45]采用气相色谱-质谱代谢组学方法对尿液中代谢产物进行研究发现，BD患者尿液中存在37种代谢产物异常，其中2,4-二羟基嘧啶可能是有效诊断BD的生物学标志物。且2,4-二羟基嘧啶参与形成谷氨酰胺，表明谷氨酰胺紊乱与BD的病理生理过程相关。上述研究对尿液中2,4-二羟基嘧啶代谢结果的认识较一致，2,4-二羟基嘧啶可能是诊断BD的有效生物学标志物，但目前尚未对用药前后2,4-二羟基嘧啶的代谢改变进行研究，未来可通过进一步研究确定其在BD病理生理过程中的作用。

4.3尸检脑组织 精神疾病是脑源性疾病，对尸检脑组织代谢组学的研究可更好地筛选诊断疾病的生物标志物。Lan等[46]采用核磁共振波谱仪对BD患者尸体脑组织进行研究发现，与健康对照者相比，BD患者脑组织的谷氨酸、肌酸及肌醇水平升高，且谷氨酸/谷氨酰胺比值下降。对BD大鼠模型进行药物治疗显示，丙戊酸盐治疗BD大鼠血浆谷氨酸/谷氨酰胺比率下降；锂盐治疗BD大鼠血浆γ-氨基丁酸水平升高；锂或丙戊酸盐治疗BD大鼠血浆肌酸及肌醇水平下降。由此可见，兴奋性与抑制性神经递质的平衡是BD发生以及疾病进展的中心机制。

4.4血液 研究者对BD患者血液标志物也进行了研究。Sussulini等[47]发现，糖蛋白脂质、单和多不饱和脂肪、乙酸胆碱、谷氨酸、肌醇是BD患者血液中的异常代谢物，其中谷氨酸盐和肌醇可发生显著变化。Sethi等[48]的研究也发现，血脂、血脂代谢相关分子(胆碱、肌醇)和一些关键的氨基酸(N-乙酰基-L-苯基丙氨酸，N-乙酰基-L-天冬氨酰-L-谷氨酸，L-谷氨酰胺)均是BD的差异代谢物。Yoshimi等[49]对BD患者血液代谢物的Logistic多因素分析显示，与健康对照组相比，BD患者血浆丙酮酸、α酮戊二酸、N-乙酰谷氨酸、精氨酸升高，丝氨酸、β丙氨酸降低；且经锂盐治疗BD大鼠模型血浆α 酮戊二酸水平升高，但其他代谢物水平无明显变化。Burghardt等[50]的研究发现，接受锂盐及二代抗精神病药物治疗BD患者的差异代谢物为亚油酸、丙酮酸、葡萄糖，提示药物代谢组学可能对BD具有诊断特异性；同时还发现二代抗精神病药物治疗BD患者与精神分裂症患者的差异代谢物为亚油酸、生物素、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘油磷脂。基于代谢组学对氯胺酮治疗BD患者药物应答组及非应答组血浆差异代谢物的研究发现，筛选出11种主要来自脂肪酰基家族的代谢物，提示BD可能与线粒体功能障碍相关[51]。Kurita等[52]对2例Ⅰ型BD患者的研究表明，血浆3-甲基-4-羟基苯乙二醇可反映Ⅰ型BD患者从躁狂转向抑郁的病理生理过程，并与大脑中去甲肾上腺素水平相关。目前，基于BD代谢组学异常代谢物及用药前后代谢物变化的研究较少，且研究结论的一致性较差，仍需要进一步的研究。

5 小 结

目前，对神经营养因子特别是BDNF的研究较成熟，研究结果较一致。BDNF可有效区分BD患者与健康人群，有助于BD的诊断，并可能与BD疾病进程及症状严重程度相关，但其与药物疗效的关系仍不明确。炎症与BD的病理生理过程相关，但炎症介质与BD相关性的研究结论的一致性较差，可能与炎症介质数量较多以及炎症机制较复杂有关。代谢组学是一种研究体液代谢物的新方法，目前已用于精神疾病(精神分裂症、抑郁障碍以及BD等)的研究，但尚不能作为区分BD患者与健康人群的标志物，可能与研究方法、生物体液、药物代谢影响等因素有关。此外，目前对评价BD治疗药物疗效标志物的研究较少，且一致性较差，可能与BD规范化治疗(三联用药)中药物剂量调整较为复杂有关，故仍需要进一步研究以完善相关实验及治疗方案。