同型半胱氨酸、叶酸和维生素B12对缺血性脑卒中患者认知功能障碍的临床价值

(淮安市第一人民医院神经内科，江苏 淮安 620010)

脑卒中是目前导致人群死亡的第三大病因，分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中的发病率占脑卒中总数的60%～70%，是较为常见的卒中类型[1]。脑卒中发生后会引起患者运动、感觉和语言障碍，还可以导致认知功能损害。认知功能损害被认为是缺血性脑卒中患者预后不良的表现，给患者自身和家庭都造成严重的负担[2]。因此，更多的挖掘评价和预测卒中患者认知功能的血清学指标一直是该领域内研究的热点。同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸代谢循环的中间产物，是人体内的一种含硫氨基酸。血浆中过量的HCY表达被认为是动脉粥样硬化发生的独立危险因素，与脑血管疾病关系密切[3]。现有的数据表明，血浆中HCY的浓度水平与营养因素密切相关，尤其是参与HCY在体内代谢的叶酸(FA)和维生素B12(Vit B12)水平[4]。因此，本研究以HCY为核心，探讨HCY水平及与其密切相关的血清FA，Vit B12水平在评价缺血性脑卒中患者认知功能方面的临床意义和应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年7月至2017年5月收治在本院的126例缺血性脑卒中患者为病例组，全部患者依据CT、MRI检查确诊，并符合全国第4届脑血管病学术会议修订的“各类脑血管病诊断要点”[5]。同时，选取同时期在本院进行体检的60例老年人为健康对照。健康对照组排除标准：(1)患有脑出血、脑部肿瘤，脑血管破裂出血等疾病；(2)具有严重的心肝肾及内分泌系统并发症；(3)具有严重的抑郁、狂躁等心理疾病患者；(4)具有药物成瘾性病史的患者。最终，共有60例患者入选。病例组患者利用蒙特利尔评估量表(MoCA)、临床痴呆量表以及日常生活活动能力(ADL)量表评价认知功能；标准如下[5-6]：(1)认知功能正常：MoCA≥23分、临床痴呆量表评分0分、ADL评分<26分；(2)认知功能障碍：MoCA<23分、临床痴呆量表评分=0.5分、ADL评分<26分，未达到诊断和统计手册IV修订版中痴呆的诊断标准。在入选的124例病例组患者中，认知功能障碍组患者64例，认知功能正常组患者60例。认知功能障碍组、认知功能正常组以及健康对照组患者在性别分布、平均年龄以及其他基本资料方面比较见表1。

1.2 样品采集及检测

全部入组患者采集清晨空腹静脉血，采用日立全自动生化分析仪检测血浆甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度胆固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，空腹血糖(FBG)，尿素氮(BUN)，肌酐(Cr)以及HCY水平。HCY≥10 μmol/L时判定为HCY升高。血清FA和Vit B12采用美国贝克曼公司生产的ACCESSⅡ微粒子全自动化学发光仪进行检测，由于该方法VitB12和FA的参考范围分别为≥276.00 pg/mL和7.00～39.70 ng/mL，我们以血清VitB12浓度<276.00 Pg/mL定义为Vit B12缺乏，以血清FA浓度<7.00ng/mL定义为FA缺乏。

1.3 统计分析

计数资料采用百分数(%)表示，组间差异比较采用卡方检验；计量资料采用均数±标准差表示，采用SPSS20.0统计分析软件对数据进行统计分析，组间差异比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD法，以P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结 果2.1 三组患者的一般资料比较

认知功能障碍组患者包括男性34例，女性30例；年龄范围59～72岁，平均年龄(64.4±7.3)岁；认知功能正常组患者包括男性32例，女性30例；年龄范围60～74岁，平均年龄(67.3±9.2)岁；健康对照组患者包括男性32例，女性28例，年龄范围62～77岁，平均年龄(66.2±5.9岁)。三组患者的性别分布、年龄、吸烟、饮酒以及文化程度方面比较差异无显著性，提示三组人群具有一定的可比性，详见表1。

表1 三组男性患者一般资料比较 (例，%)

2.2 三组患者HCY、FA、Vit B12以及其他代谢指标的比较

认知功能障碍组患者的HCY水平高于认知功能正常组和健康对照组，同时发生缺血性脑卒中的认知功能正常组的HCY水平也高于健康对照组，上述差异均具有统计学意义(P<0.05)。血清FA和Vit B12的分析结果显示，认知功能障碍组患者的FA和Vit B12水平低于认知功能正常组和健康对照组，同时发生缺血性脑卒中的认知功能正常组的FA和Vit B12水平也低于健康对照组，上述差异均具有统计学意义(P<0.05)，详见表2。血清中其它代谢指标的比较结果显示，认知功能障碍组患者的HDL-C水平低于认知功能正常组和健康对照组，LDL-C水平高于认知功能正常组和正常组，且上述差异均具有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

表2 三组患者MoCA评分、HCY、FA、Vit B12的比较

与认知功能障碍组相比，aP<0.05;与认知功能正常组相比，bP<0.05

表3 三组患者血清代谢指标的比较 (mmol/L)

与认知功能障碍组相比，aP<0.05

2.3 三组患者HCY、FA以及Vit B12异常率比较

认知功能障碍组患者HCY异常率、FA缺乏率以及Vit B12缺乏率均高于认知功能正常组和健康对照组，同时发生缺血性脑卒中的认知功能正常组的HCY异常率、FA缺乏率以及Vit B12缺乏率也高于健康对照组，上述差异均具有统计学意义(P<0.05)，详见表4。

表4 三组患者HCY、FA以及Vit B12异常率比较

与认知功能障碍组相比，aP<0.05;与认知功能正常组相比，bP<0.05

2.4 血清HCY、FA以及Vit B12与认知能力评分的相关性分析

血清HCY、FA以及Vit B12与认知能力评分的相关分析结果显示，HCY水平与MoCA总分、视空间与执行能力以及注意力与计算能力呈负相关，FA以及Vit B12与MoCA总分、视空间与执行能力以及注意力与计算能力呈正相关，上述相关性均具有统计学意义(P<0.05)，详见表5。

表5 血清HCY、FA以及Vit B12与认知能力各项指标之间的相关系数

aP<0.05

3 讨 论

缺血性脑卒中是一种较为常见的脑血管疾病，具有高发病率、高致残率和高复发率的特点，严重危害人体健康。认知功能障碍是缺血性脑卒中患者预后不良的临床表征之一，其对于患者日常生活的影响远远超过了躯体功能障碍。而且，认知障碍发病隐匿，进展缓慢，呈现进行性加重，在疾病早期非常容易被忽略。因此，学者们一直在积极寻找影响认知障碍的生化学指标。

HCY是一种含硫氨基酸。近年来的资料显示高水平的HCY与缺血性脑卒中关系密切[7-8]。国外学者发现HCY水平每升高5μmol/L，缺血性脑卒中的发生风险增加2.7倍[8]。吴雁等学者的研究结果提示缺血性脑卒中患者HCY水平显著高于健康对照人群，其可能是疾病发生的独立危险因素[9]。来自老年痴呆人群的调查结果也显示高水平HCY是老年认知功能障碍的危险因素，且老年人群认知障碍程度与HCY水平高低显著相关[10-11]。研究显示，HCY的水平受到营养因素的影响，主要是指参与HCY复甲基化过程的FA和Vit B12[12]。已有数据表明，血清中HCY水平与FA及VitB12呈现显著的负相关，增补FA及VitB12能有效的降低患者的HCY水平[12]。因此，在临床检测中，血清HCY、FA及VitB12通常同时检测以全面的评价患者目前的HCY代谢状态。本研究探讨了上述三种血清学标志物在评价缺血性脑卒中患者认知功能方面的临床价值。得到的结果显示，发生认知功能障碍的脑卒中患者血清HCY水平显著高于认知功能正常的脑卒中患者和健康对照人群，FA和VitB12水平显著低于认知功能正常的脑卒中患者和健康人群。HCY、FA以及VitB12与认知功能指标的相关性分析则显示三者与MoCA评分、视空间与执行能力以及注意力与计算能力密切相关；以上结果说明上述三种指标对于评价认知功能障碍有重要意义[13]。

目前，关于HCY与缺血性脑卒中以及卒中后认知障碍相关关系的具体机制尚未完全阐明。有文献认为，高水平的HCY可以通过氧化应激促进血管内皮细胞损伤，诱发血管平滑肌增殖，从而导致动脉粥样斑块，以此来诱发和加重各种脑血管疾病及其并发症[14]。其次，还有学者认为，HCY水平与脂质代谢有一定的相关性，其也可能通过影响血液中的脂质水平来发挥致病作用[15]。本研究发现，认知功能障碍的脑卒中患者HCY水平明显上调，HDL-C水平明显下降，LDL-C明显上升。文献表明LDL-C介导的血管内皮细胞损伤在大脑皮质认知区如感觉性失语以及运动性失语支配区的血流供应局部障碍中发挥介导作用[13]。同时，HCY水平上调时会导致氧自由基清除受限，过量的活性氧自由基会促进多巴胺负载，导致多巴胺神经元变性坏死，HCY也可能通过介导上述机制影响神经系统认知功能[13]。

综上，血清HCY、FA以及VitB12与缺血性脑卒中患者的认知功能障碍有明显的相关性，早期监测上述三种血清学指标可能对于认知功能的评判具有一定的临床意义和预测价值。