外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值对急性心肌梗死患者预后的预测价值

朱志坚，孙丽芳，陆志刚

1.上海市第六人民医院金山分院心内科(上海201599)；2.上海市第六人民医院心内科(上海200233)

近年来，炎症反应在稳定和不稳定型心绞痛发生发展中的作用已经得到了广泛的认识[1]。研究发现，外周血白细胞(WBC)计数增加与冠心病的发生发展，稳定型心绞痛事件的发生率，冠状动脉旁路移植术(CABG)后房颤的发生率，急性心肌梗死(AMI)30 d病死率增加显著相关[2-6]。有研究发现，WBC亚型，特别是中性粒细胞/淋巴细胞(N/L)的比值可以预测心血管疾病风险[7]。20世纪90年代后期应用于临床的经皮冠状动脉介入治疗(PCI)技术已经成为目前治疗冠心病的重要手段之一。与传统的冠状动脉搭桥术相比较，PCI具有疗效显著，术后创伤少，以及并发症少的优点。近年来，随着冠状动脉介入设备和技术的不断完善，冠状动脉支架质量的提高，PCI在临床上得到了越来越广泛的应用，成为了治疗冠心病尤其是AMI的有效方法。然而，目前对于PCI术后长期预后的评估一般采用炎症因子和相关生物标记物。而采用N/L比值评估其临床结果的研究还未见报道。本研究旨在探讨AMI患者外周血N/L比值对于PCI术后长期预后的预测价值。

对象和方法

1 研究对象 本研究纳入了2016年1月至2017年12月在我院心内科接受PCI治疗的184例AMI患者。纳入标准：①年龄18～75岁；②符合美国心脏病学会(ACC)和欧洲心脏病学会(ESC)的AMI诊断标准；③在AMI症状发生12 h内接受PCI治疗。排除标准：①合并恶性肿瘤；②合并慢性感染性疾病；③合并肝、肾功能不全。

2 治疗方法 PCI治疗具体方案为在2位和以上高年资的心血管内科介入医师于冠脉病变的部位置入DES或行单纯球囊扩张。所有患者均达到PCI成功标准，即冠脉病变的TIMI的前向血流达到3级血流，病变术后的残存狭窄<30%。PCI围术期药物治疗根据2012年冠状动脉介入治疗指南[8]，即硝酸酯类、抗凝、降血脂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、抗血小板药物治疗。如果患者合并糖尿病和/或高血压，则相应地降糖和降血压治疗。

3 外周血N/L比值的测定 患者在入院后12 h内抽取静脉血5 ml送检验科进行血常规检测。采用DxH800血细胞分析仪(Beckman Coulter公司，美国)检测WBC、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞的数量，计算N/L比值。

4 统计学方法 采用SPSS 11.0统计学软件进行分析。连续变量采用均值±标准差表示；分类变量采用百分比表示。N/L比值采用四分位数表示。连续变量和分类变量的组间比较分别采用t检验和卡方检验。采用Cox比例风险回归模型分析AMI患者死亡的独立预测因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 患者的一般临床特征 184例AMI患者的平均N/L比值为4.82。第4分位数患者在平均年龄(63.9±4.8岁)、Killip心功能Ⅳ级(4.35%)和左心室射血分数<45%的患者比例(14.39%)、外周血WBC数量更多(10.9±3.0)均明显高于N/L比值第1至第3四分位数的患者，两者差异明显，具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同N/L比值患者的一般临床特征比较

2 院内和术后6月病死率 院内共有7例患者死亡，术后6月期间共有17例患者死亡。第4分位数患者在院内(13.04%)和术后6个月死亡率(26.09%)均明显高于N/L比值第1至第3四分位数的患者，两者差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3 长期病死率的独立预测因子分析 多因素Cox回归分析结果显示，外周血N/L比值是AMI患者死亡的独立预测因子(HR 2.38,95% CI 1.42～3.98;P=0.001)，见表3。

表2 不同N/L比值患者的院内和术后6月病死率比较

表3 长期病死率的独立预测因子分析

讨 论

本研究纳入了184例接受了早期PCI治疗的AMI患者，首次发现外周血N/L比值可以作为PCI术后病死率的独立预测因子。此外，本研究有两个新颖的发现。首先，PCI术后死亡风险的增加只限于N/L比值四分位数最高的患者人群，而第1、2和3四分位数的患者人群病死率相似。第二，N/L比值与AMI的严重程度无关。在所有4个四分位数的患者人群中，多支血管病变的发生率非常相似；这与Maekawa等[9]的研究结果是一致的，显示单纯的冠状动脉血管造影并不能很好地评估和预测患者的长期预后。因此，本研究结果显示，外周血N/L比值可以作为AMI患者风险分层的有效和简单的临床参数。

近年来，很多研究探讨了急性冠状动脉综合征(ACS)和AMI过程中血栓形成和炎症反应通路之间的关系。外周血白细胞增多是AMI患者人群中的常见表现，其反映了心肌细胞缺血-再灌注损伤后白细胞浸润坏死心肌组织。中性粒细胞是受损心肌区域中发现的第一种类型的白细胞。白细胞分泌促凝血物质，导致心肌组织氧化和蛋白水解损伤。此外，白细胞和血小板-白细胞聚集体的远端栓塞可能会减少下游微血管灌注，并导致血栓形成和广泛的心肌组织炎症反应[10]。白细胞计数对于AMI患者预后的评估作用得到了溶栓试验观察结果的广泛支持。白细胞计数增加预示短期和长期的不良临床结果，而中性粒细胞计数升高与心肌梗死面积增大和充血性心力衰竭的早期发展显著相关。

中性粒细胞是第一种在受损心肌组织中出现的白细胞。单核细胞从毛细血管迁移到血管外，Kaplan-Meier 生存率分析结果显示，外周血N/L比值第1至第4四分位数的出院6月生存率分别为86.96%、82.61%、80.43%以及73.91%(P<0.001)。此外，与第1至第3四分位数的患者相比较，第4四分位的患者住院期间(P<0.05)和长期随访期间(P<0.05)的死亡风险≥4倍。多因素Cox回归分析结果显示，外周血N/L比值是AMI患者死亡的独立预测因子(HR 2.38,95% CI 1.42-3.98;P=0.001)。并转化为巨噬细胞，在AMI后2～3 d数量超过中性粒细胞。巨噬细胞分泌的细胞因子刺激成纤维细胞增殖，胶原蛋白的生成和促进单核细胞生成。以往的研究结果显示，AMI患者入院时的白细胞计数可以预测患者短期和长期预后。AMI患者入院时中性粒细胞计数与充血性心力衰竭的早期发生显著相关。AMI后的外周血单核细胞增多与左心功能不全，进展至左侧室壁动脉瘤显著相关。在动脉粥样硬化的发生发展过程中，淋巴细胞也起到了关键的作用。急性淋巴细胞减少反映了机体的应激状态，有助于AMI的诊断。清除凋亡细胞的淋巴细胞的吞噬能力下降导致心肌细胞继发性坏死，分泌促炎症细胞因子(包括肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6)。Blum等[11]的研究结果显示，在AMI患者人群中存在CD4+淋巴细胞计数减少和CD4+/CD8+淋巴细胞比值下降的现象。此外，CD4+淋巴细胞计数较低的AMI患者发生再梗死和死亡的风险更大。Mor等[12]的研究结果显示，CD4+CD25+调节性T淋巴细胞数量减少和功能受到抑制发生于ACS急性期，并且与动脉粥样斑块不稳定和AMI的严重程度显著相关。

本研究结果显示，第4分位数患者在平均年龄(63.9±4.8岁)、Killip心功能Ⅳ级(4.35%)和左心室射血分数<45%的患者比例(14.39%)、外周血WBC数量更多(10.9±3.0)、院内(13.04%)和术后6个月死亡率(26.09%)均明显高于N/L比值第1至第3四分位数的患者，两者差异明显，具有统计学意义(P<0.05)。外周血N/L比值是AMI患者死亡的独立预测因子，提示其可以作为AMI患者接受PCI术后死亡风险分层的有效临床指标。

综上所述，本研究扩展了临床上长期以来对于AMI患者PCI术后风险因子的认识，即外周血N/L比值是AMI患者接受PCI治疗后长期病死率的独立预测因子。