bFGF：碱性成纤维细胞生长因子的研究现状与应用

王远锏

摘  要：碱性成纤维细胞生长因子是一种分布于多种组织中的生长因子，可以与如TGF-1、肝素等物质共同作用，在与HSPG、FGFR等受体结合后启动下游信号通路，促进细胞发生增殖与分化，进一步促进组织生长发育。目前碱性成纤维细胞生长因子主要应用在体外创伤修复与组织再生领域，随着对碱性成纤维细胞生长因子研究的进一步加深，其应用潜力也逐渐发挥出来。

关键词：碱性成纤维细胞生长因子;组织再生;创伤修复

中图分类号：Q943.2        文献标志码：A         文章编号：2095-2945（2019）26-0165-02

Abstract： Basic fibroblast growth factor （bFGF） is a growth factor distributed in many tissues. It can interact with substances such as TGF-1 and heparin and initiate the downstream signal pathway after binding to HSPG， FGFR and other receptors， thus promoting cell proliferation and differentiation and facilitate tissue growth and development. At present， basic fibroblast growth factor is mainly used in the field of wound repair and tissue regeneration in vitro. With the further study of basic fibroblast growth factor， its application potential has been gradually brought into full play.

Keywords： basic fibroblast growth factor （bFGF）; tissue regeneration; wound repair

1 堿性成纤维细胞生长因子概述

碱性成纤维细胞生长因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）是一种目前在细胞体外培养增殖、诱导分化以及体外组织再生领域有较大应用潜力的生长因子之一。bFGF多种动物体中都有存在，主要分布于垂体、脑和神经组织及视网膜、肾上腺、胎盘等组织器官中，其中在垂体含量最高，其它组织含量相对较少，一般选择垂体作为bFGF的提取来源。在非自然环境下也可以是一些特殊组织大量表达bFGF，如低氧诱导脂肪干细胞也可以以旁分泌的形式产生bFGF，根据高宇平[1]等人的研究，在10%氧体积分数的环境下对脂肪干细胞与心肌细胞共培养，脂肪干细胞bFGF分泌量提高并对损伤的心肌细胞具有修复作用。bFGF本质上是由155个氨基酸残基组成的碱性多肽，，分子大小为17KD左右。其分子结构中有4个半胱氨基酸，用于形成蛋白质高级结构。表达bFGF基因的长度大于38 kb，转录得到的bFGF mRNA包括4.6 kb和2.2 kb两种。bFGF C端相对稳定，截取少于25个氨基酸时并不影响其生物学活性。bFGF保守性较强，在各种动物的都有很高的同源性。bFGF自身对肝素亲和力较强，其自身结构中存在一个肝素高亲和力区与多个肝素低亲和力区。当bFGF中C端第42位氨基酸发生突变式，肝素亲和力即消失，而且可丧失部分生物学活性。根据邵萌[2]的研究，人工合成出的长链肝素寡糖也可以与bFGF发生类似肝素的相互作用，使二者在一定区域内同时和相应的受体结合并启动下游信号通路，共同发挥抗凝血与促进细胞生长分化的能力。这种相互作用在促进血管生成、创伤修复等多方面均具有应用，张光伟[3]也根据二者的相互作用设计出了肝素化碱性成纤维细胞生长因子缓释支架，用于心肌创伤修复与再血管化方面。另外，根据吴娟[4]等人的研究，设计出bFGF联合肝素在红光条件下对Ⅱ度烫伤创面的修复，可显著提高的临床效果，增加愈合率，缩短治疗时间。

2 碱性成纤维细胞生长因子表达及作用机制

bFGF可以由多种组织中表达形成，根据Jianmei Wu[5]等人的研究，在牛乳腺上皮细胞中，金黄色葡萄球菌可以激活AP-1和NF-B转录因子诱导TGF-1和bFGF表达。其使用热灭活金色葡萄球菌刺激牛乳腺上皮细胞后，TLR 2在牛乳腺上皮细胞中大量表达，多种转录因子受诱导作用大量表达，其中就包括激活AP-1和NF-B，这两种转录因子均具有对TGF-1和bFGF表达量增加的能力。细胞内合成的bFGF可以以旁分泌、自分泌或细胞受损后释放的形式运输到细胞外与相应受体结合后发挥生物学作用，其mRNA翻译产物缺少相关信号肽用于共翻译转运途径的产物运输。

bFGF作为一种生长因子，可作为外源信号调控靶细胞的生长、增殖与分化能力，其受体有高强度结合受体与低强度结合受体两种，包括FGFRs、HSPG等，FGFRs为bFGF的高亲和力受体，其中FGFR1为亲和力最高的受体，其与bFGF结合时需低亲和力受体HSPG的参与，低亲和力受体的结合提高高亲和力受体的速度与强度。根据郭建忠[6]等人的研究，β-榄香烯对ECV-304细胞中两种碱性成纤维细胞生长因子受体mRNA表达均具有明显的抑制作用。在bFGF与相应受体结合后，下游信号传输途径包括：可（1）腺苷酸环化酶与鸟苷酸环化酶活化，将ATP与GTP催化成cAMP与cGMP，同时也可以使磷脂酶C磷酸化激活并水解磷脂酰肌醇-4，5二磷酸成为甘油二酯和三磷酸肌醇（IP3），上述四种产物可以分别作为不同的第二信使，引导以及Ca2+内流等反应，使信号变化传递到下游信号通路;（2）与受体结合后，受体配体复合物定位于细胞核，通过改变RNA聚合酶的结构及相关辅酶因子的结构影响RNA聚合酶活性，通过影响引物合成使DNA合成量增加，促进细胞分裂;（3）在少突胶质细胞中，靶细胞表面发生配体与受体结合后启动下游信号通路，通过ERK1/2-MAPK通路控制少突胶质细胞的增殖速度，进而调节新生髓鞘的数量及厚度，在髓鞘形成过程中bFGF受体下调会使新生髓鞘的数量及厚度明显下降，这也是目前主要影响bFGF在神经修复领域应用的原因之一。