中医外治法治疗便秘型肠易激综合征的M eta分析及试验序贯分析*

吕智豪，梁裕琪，李慧璇，覃景春，冼柏青，郭 昌，刘华熙，文 彬，胡丰良

（1．广州中医药大学第一临床医学院，广州 510405；2．广州中医药大学脾胃研究所，广州510405；3．南方医科大学中医药学院，广州 510515；4．广州中医药大学第一附属医院肛肠科，广州 510405）

肠易激综合征（IBS）为临床常见的一种功能性胃肠疾病，其临床症状多样，主要以腹痛、腹胀同时伴有排便习惯改变和大便性状异常为主，难以用器质性病变来解释[1]。IBS包括便秘型（IBS-C）、腹泻型（IBS-D）、混合型（IBS-M）及不确定型（IBS-U）[2]。中国IBS患病率为0．82%～5．67%，呈逐年升高的趋势，且IBS-C多见于女性及老年人群[3-4]。目前其病理生理学机制尚未明确，可能与肠道菌群失调、肠道黏膜活化、肠黏膜功能损伤、内脏超敏反应和遗传基因等密切相关[5-9]。现代医学治疗IBS-C常用药物包括胃肠动力药、导泻药及微生态制剂等，但疗效欠佳[10]。中医认为本病属于“便秘”“腹痛”“秘结”等范畴，基本病变位于大肠，与肝、脾、肺、肾等密切相关，脏腑气血阴阳失调、情志因素、饮食不节均为其病因，肠道火热壅盛、气滞血瘀、气血亏虚等导致肠腑传导失司，渐发为此病[11]。近年来，中医外治法治疗IBS-C的文献报道众多，且取得了较好的疗效[12-28]，但存在研究规模较小、临床疗效不确切、安全性不明确等问题。为此，笔者采用Cochrane系统评价方法，收集国内外公开发表的所有符合标准的中医外治法治疗IBS-C的随机对照试验进行数据分析与评价，以期为中医外治在该病的临床应用提供循证医学参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索 Pubmed、Embase、Cochrane library、万方、中国知网（CNKI）、维普（VIP）、中国生物医学数据库（CBM）等中文及英文数据库中所有关于中医外治法治疗便秘型肠易激综合征的随机对照试验（RCT），中文检索词为“中医外 治 ”“ 针 灸 ”“ 电 针 ”“ 指 针 ”“ 腹 针 ”“ 穴 位 注 射 ”“ 灌肠”“推拿”“中药薰洗”“贴敷”等；英文检索词为“Traditional Chinese Medicine”“External therapies”“external treatment of TCM”“Irritable Bowel Syndrome”“IBS-C”等。时间为数据库建立至2018年10月30日。

1.2 文献纳入标准 1）文献类型为随机对照试验；2）研究对象为经罗马Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ标准明确诊断的IBS-C患者，年龄、性别、病程不限；3）干预组仅用中医外治法，对照组仅用常规西药；4）文献中至少提供1项结局指标。

1.3 文献排除标准 1）重复发表文献；2）纳入病例在研究前或研究期间患严重肠道疾病或并发心力衰竭、肾功能衰竭等严重并发症。

1.4 数据提取 由2名研究者按照纳入与排除标准独立筛选、评价文献并提取文献信息，逐一交叉核对。若发生分歧则由第3名研究者协助解决。提取信息包括：1）主要结局指标：治愈率、有效率、复发率等；2）次要结局指标：总体症状积分、腹痛、粪便性状、排便困难程度等。

1.5 质量评价 由2名评价者对纳入文献独立进行质量评价并交叉核对，若有意见分歧则由第3名评价者协助解决。采用Cochrane手册中的风险偏倚工具[29]，评估纳入研究的方法学质量。

1.6 统计学方法 用RevMan 5．3软件进行数据合并与统计分析。对文献中的二分类变量采用比值比（OR）及其95%可信区间（CI）为效应指标分析统计量；连续型变量采用均数差（MD）及其95%可信区间（CI）为效应指标分析统计量。P＜0．05为差异有统计学意义。采用卡方检验和异质性指数I2分析纳入研究间的异质性[30]。同质性好的研究（P＞0．05，I2≤50%）采用固定效应模型，异质性大的研究（P＜0．05，I2＞50%）采用随机效应模型，对纳入研究数量超过10项的结局指标进行漏斗图绘制以判别可能的发表偏倚，对研究结果行敏感性分析以检验结果稳定性，对主要结局指标中的有效率进行试验序贯分析以检验分析结果的稳健性。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征 最终纳入17篇文献，均为中文文献，总样本量为1 246例，其中中医外治组645例，西药对照组601例；发表年份2006—2018年；年龄 18～89 岁；病程 0．5～19 a（3 篇文章[12，24，26]未提及）；疗程2～8周；文献筛选流程见图1；纳入文献的基本特征见表1，治疗方法及结局指标见表2，风险偏倚评价见表3。

2.2 纳入文献质量评价 纳入的17篇文献中，8 篇文献[14-15，20-22，25，27-28]明确了随机分配方法。仅 1 篇文献[15]明确提及随机化隐藏方法。17篇文献[12-28]均未报道盲法的实施，纳入的所有文献[12-28]结果数据完整、无选择性报告结果、尚未发现其他偏倚来源。风险偏倚评价见表3，偏倚风险图及偏倚风险总结图见图2。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow diagram of study selection process

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristicsof included studies

2.3 主要结局指标

2.3.1 有效率 16篇[12-23，25-28]文献共1 206个病例比较了有效率。各研究无明显异质性（P=0．50，I2=0%），故采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，中医外治组有效率优于西药对照组（OR=2．76；95%CI：2．01，3．79；P＜0．000 01），见图 3。

表2 纳入研究的治疗方法及结局指标Tab.2 Treatment methodsand outcome indicators of included studies

2.3.2 治愈率 13 篇[12，14-18，20-23，25，27-28]文献共 971 个病例比较了治愈率。各研究无明显异质性（P=0．60，I2=0%），故采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，中医外治组治愈率优于西药对照组（OR=2．24；95%CI：1．63，3．08；P＜0．000 01），见图 4。

2.3.3 复发率 2篇[19，28]文献共150个病例比较了复发率。各研究无明显异质性（P=0．83，I2=0%），故采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，中医外治组复发率低于西药对照组 （OR=0．14；95%CI：0．05，0．39；P=0．000 2），见图 5。

2.4 次要结局指标

2.4.1 总体症状积分 6篇[14，23-25，27-28]文献共341个病例比较了总体症状积分。各研究无明显异质性（P=0．65，I2=0%），故采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，中医外治组总体症状改善程度明显优于西药对照组 （MD=1．58；95%CI：1．46，1．69；P＜0．000 01），见图 6。

2.4.2 腹痛 4 篇[13，17，23，27]文献共 221 个病例比较了腹痛改善情况，其中1篇[17]文献无明确疗效评分标准，故予排除。纳入研究无明显异质性（P=0．84，I2=0%），故采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，中医外治组腹痛改善程度优于西药对照组（MD=0．43；95%CI：0．25，0．61；P＜0．000 01），见图 7。

表3 纳入研究文献的风险偏倚评价Tab.3 Risk biasevaluation score of included studies

2.4.3 粪便性状 5 篇[16，18，23-24，27]文献共 323 个病例比较了粪便性状改善情况，其中2篇[23-24]文献判断标准一致，均为Bristol大便性状评分表，故纳入。两项研究间无明显异质性（P=0．35，I2=0%），故采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，中医外治组对比西药对照组在粪便性状改善程度上无明显差异（MD=-0．02；95%CI：-0．71，0．67；P＝0．96），见图 8。

2.4.4 排便困难程度 3篇[16，18，27]文献共 223个病例比较了排便困难程度改善情况，其中1篇[18]文献无明确疗效评分标准，故予排除。纳入研究无明显异质性（P=0．31，I2=5%），故采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，中医外治组排便困难程度改善情况优于西药对照组（MD=0．30；95%CI：0．12，0．47；P＝0.000 8），见图 9。

图2 纳入文献的偏倚风险图及偏倚风险总结图Fig.2 Bias risk map and bias risk summary graph of included studies

图3 有效率对比的森林图Fig.3 Forest plot of comparison of the efficiency

图4 治愈率对比的森林图Fig.4 Forest plot of com parison of the cure rate

2.5 安全性评价 纳入文献中3篇[13，15，23]提及不良反应，其中2篇[15，23]中医外治组与西药对照组均未发生不良反应，1篇[13]报道了中医外治组与西药对照组不良反应发生率分别为5%和17.5%：中医外治组中的2例患者，用中药保留灌肠后出现轻度腹痛，医生未予处理，半小时后症状消失；西药对照组口服莫沙必利片后出现明显腹胀2例，腹痛2例，头晕2例，腹泻1例，对症处理后症状缓解。疗程结束后所有患者复查血常规及肝肾功能均无明显异常。故初步认定中医外治组安全性优于西药对照组。

图5 复发率对比的森林图Fig.5 Forest plot of comparison of the recurrence rate

图6 总体症状积分对比的森林图Fig.6 Forest plot of com parison of the overall symptom score

图7 腹痛对比的森林图Fig.7 Forest plot of comparison of the stomachache

图8 粪便性状对比的森林图Fig.8 Forest plot of com parison of the fecal trait

图9 排便困难程度对比的森林图Fig.9 Forest plot of com parison of defecation difficulty

2.6 敏感性分析与偏倚分析 对纳入的单个研究逐一剔除以进行敏感性分析，结果显示，本Meta分析结果稳定。对纳入研究数量超过10项的结局指标进行漏斗图绘制以判别可能的发表偏倚：有效率的漏斗图基本呈对称分布，发表偏倚可能性较低，见图10；治愈率的漏斗图不对称，提示有潜在发表偏倚，见图11。

2.7 试验序贯分析 运用TSA 0．9软件对主要结局指标中的有效率进行试验序贯分析，Ⅰ类错误概率设定为5%，统计学效能设定为80%，以样本量为期望信息值（RIS），对16项研究进行试验序贯分析，见图12。结果提示，在纳入第5项研究[27]后样本量同时越过传统界值和TSA界值，此时已得到肯定结论，与上述Meta分析结果一致；在纳入第6项研究[13]后，样本量达到RIS。因此可认为，对比常规西药治疗，中医外治组可提高肠易激综合征患者的治疗有效率，结论可靠。

3 讨论

IBS病理生理机制尚未明确，现代医学治疗以对症支持治疗为主。本研究所纳入文献的西药对照组治疗方案以莫沙必利片、西沙比利片、马来酸曲美布汀片等胃肠动力药，乳果糖口服液、聚乙二醇电解质散等导泻药，枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊、丽珠肠乐胶囊等微生态制剂及谷维素等调节植物神经功能药为主。IBS-C具有反复发作的特点，导致患者伴发精神问题及睡眠障碍，极大地影响了生活质量。中医外治法在治疗IBS-C上的尝试逐年增加，尤其体现在针灸、穴位贴敷、穴位埋线、耳穴、中药灌肠等方面，取得了显著疗效和进展[31]，中医药优势的一面正逐渐被挖掘。

图10 有效率的发表偏倚Fig.10 Bias analysisof efficiency

图11 治愈率的发表偏倚Fig.11 Biasanalysisof cure rate

图12 有效率的TSA分析图Fig 12 TSA analysis of efficiency

本研究对比了中医外治法与常规西药口服治疗IBS-C的临床疗效，纳入分析的研究无明显异质性。结果表明，主要结局指标中，中医外治组对比西药对照组，有效率、治愈率高且复发率低；次要结局指标中，中医外治组改善排便及腹痛疗效更佳，但针对粪便性状的改善两组无明显差异。试验序贯分析表明，中医外治法治疗肠易激综合征疗效证据确切，结论稳健性较好。本研究亦存在一定局限性：1）纳入文献的方法学质量普遍不高，样本量较小，研究结论的可靠性不足；2）纳入研究中仅 5 篇[15，19，22-23，25]对患者进行随访，时间在1～6月之间。考虑IBS-C具有反复发作的特点，故本研究对远期疗效的评价证据不足；3）纳入文献仅 3 篇[13，15，23]进行了安全性评价；4）3 篇文献[19，22，28]报道了病例脱落且未行意向性分析；5）由于纳入的研究所使用的中医外治法种类较多，各研究间缺乏可比性，难以进行大规模的系统评价，无法提供更有力的证据支持，不利于研究结果的推广。

综上，本Meta分析结果表明中医外治法治疗IBS-C疗效可能优于常规西药，且安全性较高，不良反应少。但上述结论仍有待更多大样本、多中心、随访时间长的高质量RCT研究加以验证。