马 骏,魏国利,朱梁军,陆 屸,李 丹,封 革,陈姗姗,许春明,胡镜清,霍介格**
(1.南京中医药大学附属淮安中医院肿瘤科 淮安 223001;2.南京中医药大学附属中西医结合医院肿瘤科 南京 210028;3.江苏省肿瘤医院肿瘤内科 南京 210009;4.常熟市第一人民医院肿瘤科 常熟 215500;5.南京市江北人民医院肿瘤科 南京 210048;6.上海市杨浦区市东医院中医科 上海 200438;7.南通市肿瘤医院肿瘤内科 南通 226361;8.中国中医科学院基础理论研究所 北京 100700)
化疗导致的外周神经毒性(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是临床常见的药物剂量限制性不良反应,常导致患者未能按疗程、剂量完成治疗,导致肿瘤的复发和进展。CIPN 发生率较高,在所有患者中大于60% ,长期遭受CIPN 折磨的病人约有20% -30%[1]。奥沙利铂为第3代铂类,具有高效、低毒、且与顺铂无交叉耐药等优点,在多种肿瘤领域被广泛使用。对于使用奥沙利铂化疗的患者,发生奥沙利铂导致外周神经毒性(Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy,OIPN)的几率远高于其他药物,有研究表明其发生率可达到76-90%[2,3]。OIPN的发生机制尚未明确,目前所有国家和地区的治疗指南及专家共识均不推荐使用药物进行预防,因为尚未发现任何药物有明确的防治效果,且部分药物可能出现不可预测的风险甚至导致肿瘤进展,仅推荐出现疼痛症状时使用度洛西丁治疗[4-6]。中医药防治OIPN 的临床研究也日益增多,显示出一定的临床疗效和优势。既往研究多将OIPN归入中医“血痹”范畴[7,8],加味黄芪桂枝五物配方颗粒为黄芪桂枝五物汤加用当归组成制成,黄芪桂枝五物汤为临床血痹专用方,加用当归可有益气温经、养血活血、和血通痹的功效。本课题进行多中心、随机、双盲、对照的临床研究,从CIPN评分、生活质量评分及肌电图检测角度研究加味黄芪桂枝五物配方颗粒对OIPN的防治疗效,为临床使用提供高级别依据。
纳入标准:①所选入选病例必须符合中华人民共和国卫健委《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[9]结肠癌篇的诊断标准,必须要有病理学或者细胞学数据证实;②必须为结肠癌根治术后辅助化疗的患者;体力状况卡氏评分在60分以上者,预计生存期大于6个月;③年龄大于等于18周岁、小于等于70周岁;④无严重心、肾、肝、肺或造血系统功能损害的患者;⑤自愿签署知情同意书加并入本研究。排除标准:①既往有任何等级的神经病变,尤其是周围神经病变;②入组前3月内接受可能导致CIPN的药物,比如奥沙利铂、顺铂、紫杉烷类或长春花碱、阿帕替尼等药物;③既往有二或者三度房室传导阻滞的患者;④正在接受卡马西平,苯妥英钠,丙戊酸钠,加巴喷丁,普瑞巴林,文拉法辛,去甲文拉法辛,米那普仑,度洛西汀,三环类抗抑郁药;⑤精神病患者;⑥妊娠妇女。
1.2.1 对照组化疗联合加味黄芪桂枝五物配方颗粒模拟剂
①mFOLFOX6方案:奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注2 h以上(第1 d),LV 400 mg/m2静脉滴注2 h以上(第1 d),5-Fu 400 mg/m2静脉推注(第1 d),5-Fu 1200 mg/m2/d持续静脉灌注2d(46 h内总量2400 mg/m2),每2周重复;
②Xelox 方案:奥沙利铂130 mg/m2,静脉滴注2 h以上(第1 d),口服希罗达1000 mg/m2,1 日2 次,d1-14。每3周重复;
③中药模拟剂:取每剂治疗剂量5% 的生药,加苦味剂、淀粉适量和食用色素,与治疗颗粒剂包装、口感、外观均一致,剂量相同。每天2次,冲服,每次1袋。共服用6个月。
1.2.2 试验组化疗联合加味黄芪桂枝五物配方颗粒
①化疗方案及疗程与对照组相同。
②加味黄芪桂枝五物配方颗粒,内含生药:黄芪20 g、桂枝10 g、白芍10 g、当归10 g、大枣10 g、生姜10 g,由江阴天江药业有限公司生产。
③服用方法:加味黄芪桂枝五物配方颗粒1日1剂共2袋,早晚2次分服。所有入组患者服用6个月。
1.2.3 分组方法
分试验组(加味黄芪桂枝五物配方颗粒+化疗)和安慰剂对照组(中药模拟剂+化疗),各32 例。采用双盲单模拟的方法,由SAS软件随机编码分配号码。
主要观察终点:周围神经毒性评价EORTC QLQCIPN20;次要观察终点:生活质量评分:EORTC QLQC30、KPS;神经传导测定:ECG。
①生活质量评价及周围神经毒性评价时间:入组第1天、第2月、第3月、第4月、第5月、第6月、治疗结束时(7个月)。
②神经传导速度测定时间:入组第1天、4个月、治疗结束时(7个月)。
运用SAS9.1进行随机双盲分组,采用SPSS22.0软件分析数据,计数资料采用χ2检验;计量资料统计均采用mean±SD 表示,计量资料组间比较采用t检验,若P<0.05,差异有统计学意义。
2017 年1 月22 日-2019 年1 月10 日,共入 组60人,脱落4 人,参与完整研究者共56 人,脱落率低于15% 。所有研究对象均为结肠癌根治术后辅助化疗患者。其中男性共35人,女性共21人;对照组男性共16人(57.1% ),女性共12人(42.9% ),试验组男性共19人(67.9% ),女性共9 人(32.1% )。对照组mFOLFOX6 方案入组共14 人(50.0% ),Xelox 方案入组共14 人(50.0% ),试验组mFOLFOX6 方案入组共16 人(57.1% ),Xelox 方案入组共12 人(42.9% )。对照组平均年龄为62.79 ± 8.43 岁,试验组平均年龄为年龄60.07±8.16岁。2组一般情况对比无统计学差异(P>0.05),见表2-1。
为了反应两组患者干预后OIPN的变化,每月对其进行CIPN20 评分测定,CIPN20 评分可反应出CIPN 的严重程度,得分越高表示症状越重,从表2-2中可以看出第1个月2组之间评分无统计学差异,从第3个月开始,两组患者各自较第1 个月相比评分皆出现统计学差异(P< 0.05),但2 组间相比未见统计学差异(P>0.05),表明奥沙利铂累积剂量340-390 mg/m2时即可出现OIPN。虽然第2、3个月未见统计学差异,但试验组评分仍低于对照组,自第4个月开始,两组患者之间CIPN20评分出现统计学差异(P<0.05),第6个月与结束时出现显著统计学差异(P<0.01)。在第4个月,试验组评分低于对照组,差值-1.86±3.59,试验组较对照组评分降低幅度达6.28% (95% CI:-0.115-0.011,P= 0.019);第5 个月试验组评分低于对照组,差值-1.96 ± 4.46,试验组较对照组评分降低幅度为6.53% (95% CI:0.125-0.179,P=0.012);第6个月试验组评分低于对照组,差值-3.18±4.86,试验组较对照组评分降低幅度达9.51% (95% CI:-0.163-0.027,P=0.008);结束时试验组评分低于对照组,差值-5.89±4.24,试验组较对照组评分降低幅度达18.95% (95% CI:-0.237-0.142,P<0.000),此结果显示加味黄芪桂枝五物配方颗粒自第4个月开始显著降低CIPN20评分,降幅为6.28% ,随着奥沙利铂剂量的累积,降幅可达18.95% 。表明加味黄芪桂枝五物配方颗粒具有减轻OIPN 症状的作用,且随着用药剂量的累积,疗效更加显著。
从图2-1中可以看出,随着时间的推移,两组患者之间评分差异越来越明显,表明加味黄芪桂枝五物配方颗粒可降低奥沙利铂引起的CIPN20评分,减轻周围神经毒性发生的程度,随着剂量的累积,疗效更加明显。
从表2-3 中可以看出,第一个月2 组之间评分无统计学差异(P>0.05),随着时间的推移,2组患者KPS评分皆较前下降,对照组从第3个月开始至结束与第1个月相比,差异均有统计学意义(P<0.05);试验组从第4个月开始至结束与第1个月相比,差异有统计学意义(P< 0.05)。且从第4 个月开始至结束,两组之间KPS评分相比,差异均有统计学意义(P<0.05)。
表2-1 两组患者一般情况比较(试验组n=28,对照组n=28)
表2-2 两组患者CIPN20评分的变化(试验组n=28,对照组n=28)
图2-1 两组患者CIPN20评分的变化
EORTC QLQ-C30 是癌症患者的核心量表。从表2-4可以看出,随着时间推移,对照组患者总体健康状况、功能量表中的躯体功能及角色功能评分出现不同程度的降低,症状量表中的疲倦、疼痛评分出现不同程度的升高,且具有统计学意义(P<0.05),表明对照组当奥沙利铂累积剂量达到650-680 mg/m2时出现显著的慢性疼痛症状;从表2-5 中可以看出,随着时间推移,试验组症状量表中的疼痛评分出现不同程度的升高,且具有统计学意义(P<0.05),表明试验组当奥沙利铂累积剂量达到850-910 mg/m2时出现显著慢性疼痛症状。2组之间相比,自第5个月至结束时疼痛出现统计学差异(P<0.05),第6个月及结束时疼痛具有显著统计学差异(P<0.01)。表明加味黄芪桂枝五物配方颗粒可减轻化疗引起的躯体功能、总体健康状况的下降,并能减轻疲倦与疼痛的症状,增强患者对OIPN的耐受性,推迟慢性疼痛出现的时间。
表2-3 两组患者体力状况评分(KPS)的变化(试验组n=28,对照组n=28)
图2-2 两组患者疼痛评分的比较
从图2-2中可以看出,第5个月开始,对照组及试验组疼痛评分显著升高,对照组疼痛评分即显著高于对照组。奥沙利铂累积剂量达650-680 mg/m2时可出现慢性疼痛症状,加味黄芪桂枝五物配方颗粒可减轻OIPN 引起的慢性疼痛症状,随着时间的推移,疗效更加显著,减轻幅度逐渐增大,为8.00% -43.28% 。
肌电图能反应神经受损情况,肌电图的测定能反应奥沙利铂引起的周围神经毒性的严重程度,潜伏期越长、波幅越低、传导速度越慢则表示神经毒性越严重。从表2-6 中可以看出,对照组在第四个月出现运动神经中右侧正中神经的腕-拇短展肌波幅降低(P<0.05);感觉神经中的右侧正中神经的指1-腕潜伏期延长、传导速度减慢(P<0.05),指3-腕潜伏期延长、波幅降低(P<0.05),右侧尺神经的指5-腕潜伏期延长、波幅降低、传导速度减慢(P<0.05)及右侧胫后神经传导速度减慢(P<0.05);治疗结束时运动神经中右侧正中神经的腕-拇短展肌、尺神经的腕-小指展肌及右侧胫后神经踝-腘的潜伏期延长、波幅降低(P<0.05),感觉神经全部出现损伤(P<0.05),可见全面的潜伏期延长、波幅降低、传导速度减慢,表明随着奥沙利铂的使用剂量累积,受损的周围神经越多,程度越重,无论上肢还是下肢,尤其是感觉神经,但对下肢的周围神经毒性重于上肢;当剂量累积到510-520 mg/m2时以轴索损伤为主,当剂量累积到1020-1040 mg/m2时可出现脱髓鞘病变;表2-7中显示,试验组治疗结束时运动神经仅有腕-小指展肌潜伏期延长(P<0.05),明显少于对照组,且感觉神经损伤数量亦明显少于对照组。自第四个月开始二者之间OIPN的EMG测定即出现统计学差异(P<0.05),试验组神经损伤程度明显低于对照组,尤其是感觉神经,表明加味黄芪桂枝五物配方颗粒可减轻OIPN 的神经损伤,无论是上肢还是下肢、感觉神经还是运动神经均有效。
表2-4 对照组QLQ-C30参数变化(n=28)
表2-5 试验组QLQ-C30参数变化(n=28)
表2-6 对照组各时间点EMG参数变化(n=28)
表2-7 试验组各时间点EMG参数变化(n=28)
表2-8 结束时两组EMG参数比较(试验组n=28,对照组n=28)
本结果显示试验组与对照组相比,二者化疗毒性反应未见统计学差异。表明加味黄芪桂枝五物配方颗粒并未增加化疗毒性反应,是个安全可靠的辅助药物。
OIPN 主要表现为手足末梢麻木、疼痛及感觉异常,符合中医经典书籍中描述的“血痹”的特征表现,多项研究认为OIPN 应以血痹论治[7,8]。血痹专属方剂黄芪桂枝五物汤治疗有较好的效果。黄芪桂枝五物汤出自《金匮要略》[10]:“血痹阴阳俱微,寸口关上微,尺中小紧,外证身体不仁,如风痹状,黄芪桂枝五物汤主之”。本研究中加味黄芪桂枝五物配方颗粒为黄芪桂枝五物汤加用当归组成,当归甘、辛、温补血活血、散寒止痛,配伍黄芪补气活血,配伍桂枝,增强温通经脉之力,配伍白芍调和营卫,诸药相合,益气固表、养血和营、温经散寒、通痹止痛,可治疗肌肤麻木不仁、肢体关节疼痛等相关症状。
研究发现黄芪桂枝五物汤可减轻奥沙利铂引起的大鼠背根神经节的损伤并具有一定的修复作用,因此可以用来防治OIPN[11]。一项黄芪桂枝五物汤防治OIPN 的Meta 分析,纳入6 个随机对照研究的368 例患者,结果显示,黄芪桂枝五物汤可以预防OIPN,降低严重周围神经毒性的发生率,并可以提高感觉神经传导速度[12]。
表2-9 二组患者化疗毒性反应的比较(试验组n=28,对照组n=28)
霍介格教授团队进行一项对黄芪桂枝五物汤防治OIPN 的临床研究[13],结果显示1-2 级神经毒性的发生率显著降低(治疗组vs. 对照组,25% vs. 55.55% ,P<0.01),两组间肿瘤反应率无显著差异。但该研究跟踪时间较短,不能体现长期慢性的外周神经毒性情况,未对外周神经毒性降低的程度进行比较,且无相关客观指标进行对比。本研究至少观察6个月,且进行CIPN20评分及肌电图检测,提高了临床研究的证据力度。
CIPN 的评估方法主要包括症状评分量表及肌电图检测。症状评分量表较多,有近20 种,但是没有一种作为统一标准。一些早期的研究往往依赖于神经病变的临床评估方法如CTCAE标准,这已被证明是一个不敏感的病人自我临床评判标准,新的评估方法如EORTC QLQ-CIPN 20 或FACT/GOG-Ntx 能 更准确地体现神经毒性的发生率和严重程度[14]。近年来大量研究[15-17]推 荐 临 床 使 用FACT/GOG-Ntx、TNS/TNSc 及EORTC QLQ-CIPN20 量表。但TNS/TNSc 量表对心理测量特异性较差,难以精确反应出疼痛的程度[18],EORTC QLQ-CIPN20 量表更多的被推荐用于CIPN 的评估,无论是对感觉神经还是运动神经的评估,都具有较高的可靠性和有效性[19]。肌电图作为外周神经病变诊断的金标准[20]。神经传导检测能特异性的反应出奥沙利铂所致的周围神经损伤情况[21]。本研究选择右侧正中神经、尺神经及双下肢胫后神经的运动和感觉神经进行肌电图检测,来了解OIPN神经损伤情况及加味黄芪桂枝五物配方颗粒防治OIPN疗效。
本研究自化疗第1 d 起口服加味黄芪桂枝五物配方颗粒或中药模拟剂,所有患者入组(即第1个月第1 d)前进行EORTC QLQ-CIPN20、KPS、EORTC QLQ-C30及EMG 检测,作为基线,两组患者所有基线、化疗方案、及人口学情况对比皆未见统计学差异(P>0.05)。
CIPN经常干扰患者的日常活动和运动,这可导致患者的生活质量严重受损,经常需延迟或者中断治疗方可减轻症状,但这样会导致患者生存率降低[22,23]。本研究结果显示随着化疗剂量的累积,患者CIPN20评分逐渐升高,疼痛、疲倦、失眠、食欲丧失等症状逐渐加重,影响患者躯体功能,导致生活质量逐渐降低。加味黄芪桂枝五物配方颗粒可降低患者CIPN20评分,可减轻化疗所引起的疼痛、疲倦症状(减轻幅度:28.00% -43.28% 、14.90% -38.21% ),改善患者躯体功能,提高总体健康状况及生活质量;可增强患者对OIPN 的耐受性,推迟OIPN所致的慢性疼痛及躯体功能减退出现的时间。
EMG 方面,随着奥沙利铂剂量的累积,加味黄芪桂枝五物配方颗粒可减轻奥沙利铂所引起的外周神经损伤,减轻潜伏期的延长、减少波幅降低及神经传导速度的减慢程度,且随着奥沙利铂剂量的累积,疗效更加显著,且无论是上肢还是下肢、感觉神经还是运动神经皆有较好的疗效。既往有研究[24,25]表明奥沙利铂导致的神经毒性随着剂量的累积,严重程度呈上升的趋势,肌电图各级感觉神经传导速度及波幅呈下降的趋势,潜伏期呈上升的趋势,以远端轴索损伤为主,伴有轻度的运动神经损伤。但该类研究研究时间短,检查的神经数量较少,部分仅监测传导速度,未对潜伏期及波幅进行监测,不能反映神经损伤的程度,且研究药物累积剂量未达到临床常用疗程的剂量,本研究追踪时间更长,所有患者完成全程治疗,结果显示早期周围神经病变以轴索损伤为主,但随着药物剂量的累积,可出现脱髓鞘病变,本研究为临床提供更高的证据力度,具有更好的指导意义。
本研究中最终脱落4例患者,2例患者均因为呕吐拒绝继续服用,试验组及对照组各1例;另外2例患者因奥沙利铂急性外周神经毒性停用,每组各1 例。两组患者间肝肾功能、血常规及心电图等均未见统计学差异(P>0.05),皆未见Ⅲ级-Ⅳ级毒性反应,均未见肿瘤进展,表明加味黄芪桂枝五物配方颗粒防治OIPN安全可靠。
因奥沙利铂的累积剂量与长期的慢性CIPN有关,只有减少累积剂量才能降低发展为长期CIPN的风险,而延迟治疗时间可能没有好处,且因急性神经病变而接受剂量降低的患者仍有发展长期CIPN 的风险[26]。所以如何能够在不降低累积剂量的基础上减轻CIPN、增强患者的耐受性尤为重要,本研究显示加味黄芪桂枝五物配方颗粒具有防治OIPN 的疗效,可降低OIPN的严重程度,推迟患者疼痛及躯体功能减退出现的时间,减轻OIPN的相关症状,提高患者生活质量,并且安全可靠,可保护患者完成全程治疗,为临床治疗提供较高的试验证据力度及较好的指导意义。