基于10585 例放化疗致口腔炎病例的中药用药规律研究＊

李 聪，郝二伟，夏中尚，杜正彩，邓家刚，侯小涛＊＊

（1.广西中医药大学 广西中药药效研究（省级）重点实验室 南宁 530001；2.广西中医药大学广西农作物废弃物功能成分研究协同创新中心 南宁 530001；3.广西中医药大学药学院南宁 530001；4.广西中医药大学 广西中医药科学实验中心 南宁 530001）

放疗及化疗为目前治疗恶性肿瘤主要方式，口腔炎是放化疗后常见的并发症，在化疗患者中的发生率为40% ，而患有头颈部恶性肿瘤的患者在进行放疗时几乎不能避免口腔炎的发生[1]。口腔炎常伴有疼痛难忍、进食减少甚至无法进食的症状，从而降低患者生活质量及其治疗顺应性，严重时不得不终止放化疗[2]。目前西医主要从减轻疼痛、调整饮食、防治口腔感染等方面对放化疗后导致的口腔炎进行控制，以提高患者生活质量[3]。中医因擅长辨证论治、整体论治以及治疗方法的多样化，在治疗此症方面具有独特优势。为了解中医在治疗放化疗致口腔炎的用药规律，笔者通过收集现代期刊文献中临床治疗此症的中药处方，使用数据挖掘方法对众多医家们的宝贵经验进行整理和挖掘，以期为临床处方的优化及治疗该症的新药开发提供有利指导。

1 资料与方法

1.1 数据收集

在中国期刊全文数据库(CNKI)及万方数据库中以“放疗”或“放射性”或“化疗”或“放化疗”+“口腔炎”或“口腔溃疡”或“口腔黏膜炎”+“中药”为主题词进行检索，检索年限为1987年1月1日-2017年12月31日。

表1 238首方剂中出现频次20次以上的药物统计

1.2 数据整理

1.2.1 纳入及排除标准

纳入标准：①以“放疗或化疗所导致的口腔炎”为治疗对象，且使用中药复方治疗的临床研究文献报道；②文献报道中的组方药味完整、组方合理、剂量准确、功效主治明确；③涉及联合运用复方药物与其他治疗方法的文献报道；④运用中药复方治疗口腔炎取得确切临床疗效的文献报道。

排除标准：①实验研究、综述或理论探讨类文献报道；②没有明确的药物组成或仅提供部分药物组成的中药制剂；③联合使用中西药治疗的临床研究文献报道。

1.2.2 中药名称规范

依照《中国人民共和国药典》[4]、《中药学》[5]、《中华本草》[6]、《中药大辞典》[7]对临床报道中存在的中药别称、炮制品、处方应付等进行中药名称规范化处理，如“双花”规范为金银花，“炙甘草”、“生甘草”规范为“甘草”等。

1.3 数据挖掘

所有经筛选后的中药处方和中药利用Microsoft Excel 2007软件和clementine12.0软件进行数据管理和分析。采用描述统计分析法对治疗放化疗致口腔炎常用中药的频次、功效归属类型、性味归经进行分析。采用关联规则分析法对治疗放化疗致口腔炎的组方配伍规律进行分析，而关联规则结果采用支持度、置信度、提升度表示，其中支持度表示关联规则普遍性（“前项”和“后项”同时出现的概率），置信度是对关联规则准确度的测量（“前项”出现的前提下，“后项”出现的概率），提升度体现后项对前项在方剂中出现概率的提升能力（“置信度”与“支持度”的比值）[8-10]。

2 结果

经检索及筛选，符合纳入条件的临床研究文献共243 篇，共涉及方剂238 首，其中用于治疗放疗致口腔炎137首，用于治疗化疗致口腔炎82首，用于治疗放化疗致口腔炎19首，共涉及临床病例数为10585例，其中放疗致口腔炎病例数为5355例，化疗致口腔炎病例数为4446例，放化疗致口腔炎病例数为734例。

2.1 描述性分析

2.1.1 治疗放化疗致口腔炎常用中药频次分析

纳入的238首方剂中共涉及230味中药，以每味中药出现的次数记为用药频次，用药总频次为1 939。按频次从高到低排序，前5 味药依次是甘草、金银花、生地黄、麦冬、玄参，用药频次均在50 次以上，累计所占总频次比例为24.70% 。用药频次在20 次以上的中药有21味，累计占比50.13% （表1）。

2.1.2 常用中药功效归属分析

将符合纳入条件的238 首方剂中涉及的230 味中药，参考《中药学》教材进行中药功效归属分析。共计分类14种，使用频次较多的中药功效归属类型依次为清热药、补虚药、利咽药，累计使用频次在总频次中占比72.87% ，其中使用频次最多的清热药类型依次为清热解毒药、清热凉血药、清热燥湿药及清热泻火药，用药频率依次为23.62% 、7.63% 、6.34% 、5.00% 、0.15% ，而补虚药则依次为补阴药、补气药、补血药，用药频率分别为10.68% 、6.76% 、2.11% 。除清热药、补虚药及利咽药之外的11类中药使用频率显著降低，均低于5% ，其中芳香化湿药（19 次）、消食药（19 次）、理气药（14次）等7类中药因其使用总频次低于20次，统一归其他类（表2）。表1中使用频次超过40次的10味高频中药（甘草、金银花、生地黄、麦冬、玄参、黄芪、连翘、黄连、冰片、黄芩）中有6 味（甘草、金银花、生地黄、连翘、黄连、黄芩）为清热药，2 味（麦冬、黄芪、）为补虚药，2 味（玄参、冰片）为利咽药。

表2 230味中药功效归属统计

表3 230味中药四性统计

表4 230味中药五味统计

2.1.3 治疗放化疗致口腔炎常用中药性味归经分析

将符合纳入条件的238 首方剂中涉及的230 味中药进行四性、五味、归经归类。中药四性统计分析中，治疗放化疗致口腔炎以寒凉中药（大寒、寒、微寒、凉）居多，使用频次累计1 316 次，占67.87% ；平性中药使用频次为290次，占14.96% ；温热中药（微温、温、热）使用频次累计335 次，占17.27% （表3）。在中药五味统计分析中，以甘味及苦味中药居多，使用频次占比均为50% （表4）。在所涉及的230 味中药中，以归肺经、归胃经中药使用较多，使用频次占比均在50% 以上，其次为心经和肝经（表5）。

2.2 常用中药配伍规律分析

本文采用clementine12.0数据挖掘软件进行建模，运用软件内置的Apriori算法对238首方中的药物进行关联规则分析，设置参数：支持度≥1 0% ，置信度≥70% 。共得出37 条关联规则，其中有6 条为药对关联规则（表6），19 条为3 味药关联的药组关联规则（表7）、12条为4味药关联的药组关联规则（表8）。药对关联规则结果显示，生地黄→玄参药对及麦冬→玄参药对频次及支持度较高，即在238首方中，生地黄与玄参同时出现的概率及麦冬与玄参同时出现的概率均为最高，而生地黄→玄参药对的置信度及提升度均大于麦冬→玄参药对，表明临床应用中，医家们更偏向于生地黄及玄参同时入药组方。3味药药组关联规则结果显示，按支持度排列的前12 种关联规则均为甘草、金银花、生地黄、麦冬、玄参5味中药的不同关联组合，分析结果与“2.1.1”项下中药用药频次分析结果相呼应。37条关联规则中包括了9味中药（生地黄、麦冬、玄参、甘草、薄荷、桔梗、金银花、连翘、黄芪），其中有4 味（甘草、生地黄、金银花、连翘）为清热药，3味（玄参、薄荷、桔梗）为利咽药，2 味（麦冬、黄芪）为补虚药。37 条关联规则药对（组）功效配伍方式分析中，共含6 种功效配伍方式，其中以功效配伍方式为清热药+补阴药+利咽药的关联规则数最多，功效配伍方式为清热药+利咽药关联规则数次之（表9）。

表5 230味中药归经统计

表6 药对关联规则分析

表7 3味药关联的药组关联规则分析

表8 4味药关联的药组关联规则分析

表9 药对（组）功效配伍分析

3 讨论

放化疗所致口腔炎为对恶性肿瘤患者进行放疗及化疗后产生的常见并发症之一，其病因较为复杂，西医认为，化疗药物具有较大的细胞毒性，可使恶性肿瘤患者的细胞免疫和体液免疫功能缺陷恶化，使口腔生理屏障受损。放疗所使用的放射线则可直接损伤口腔黏膜细胞，形成创口，加之饮水及进食的减少，口腔自洁作用减弱，口腔内大量繁殖的细菌通过创口而引起感染，从而形成口腔炎[11]。在中医药理论中，将放化疗致口腔炎归为“口疮”、“口糜”的范畴，放疗时使用的放射性为热毒，随着放射剂量逐渐增加，热毒入体，热盛伤阴，灼伤津液，阴津内耗，阴虚火旺，口腔粘膜不能濡润滋养，引起口腔炎[12]。化疗时使用的化疗药物属于“药毒”，同为热毒之品，应用时可侵袭机体，致脾胃受损，津液不足，阴阳失衡，热毒内伏，循经上扰，引起口腔炎[13]。目前，西医对放化疗后的口腔炎无特效办法，多用抗生素、局麻药、激素、维生素、细胞集落刺激因子等，但其具有疗效低、治疗成本高且容易复发的缺点。中医药注重全身与局部治疗相结合，且具有不良反应低及价格相对低廉等特点而逐渐成为研究治疗放化疗所致口腔炎的热点。

数据挖掘是指从大量的、不完全的、有噪声的、模糊的、随机的数据集中识别有用信息的过程[14]，常用的方法有关联规则分析、聚类分析、决策树等。本研究利用Microsoft Excel 2007 软件对用于治疗放化疗所致口腔炎的238首方中的230味中药进行用药频次、功效类型、四气五味归经统计分析，并且使用clementine12.0软件中的Apriori 算法对其中的药对、三味药、四味药配伍情况进行关联规则分析，从不同方面研究临床医家的配伍规律。

3.1 从单味中药功效分析其用药规律

238 首方中包含的230 味中药的用药频次分析数据表明，使用频次大于20次的中药有21味，前五味分别为甘草、金银花、生地黄、麦冬、玄参。甘草为238首方中使用频率最高的中药，具有清热解毒、补脾益气、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药的功效，在以甘草进行组方的126首方中，甘草起清热解毒、调和诸药作用为主，在方中起清热解毒作用时多作为君药使用，如甘草泻心汤[15]、银花甘草饮[16]等，在方中起调和诸药作用时则作使药使用。金银花具有清热解毒、疏散风热功效，《本草拾遗》中记载其“主热毒、血痢、水痢、浓煎服之”，可解化学药物及放射线导致的热毒。生地黄具有清热凉血、养阴生津功效，《本经逢原》记载“戴元礼曰，阴微阳盛，相火炽强，来乘阴位，日渐煎熬，阴虚火旺之症，宜生地黄以滋阴退阳”，可对应治疗化学药物及放射线导致阴虚火旺之症。麦冬具有养阴生津、润肺清心功效，《本草汇言》中记载“清心润肺之药，……或肺热肺燥，咳声连发……或虚劳客热，津液干少；或脾胃燥涸，虚秘便难”，可缓解化学药物及放射线对人体机体的侵袭，调和阴阳。玄参具有清热凉血、泻火解毒、滋阴功效，《本草纲目》记载“滋阴降火，解斑毒，利咽喉，通小便血滞”，可与生地黄相须为用，共同治疗热病伤阴、阴虚内热等证，故而能缓解放化疗致口腔炎。

3.2 从中药功效归属分析其用药规律

常用中药功效归属类别的分析数据表明主要药物功效有14 类，以清热药使用频率最高，使用频率排名第二及第三的为补虚药及利咽药，其中清热药以清热解毒药使用频次较多，补虚药以补气药使用频次较多。在统计中，甘草因其在治疗放化疗致口腔炎的中药复方中多起清热解毒作用，将其归为清热药，玄参、冰片、薄荷、桔梗、山豆根5 味中药因在治疗放化疗致口腔炎的中药复方中主要突出其利咽功效，将其归为利咽药。使用频次较多的前10 味药物中，6 味为清热药，2 味为补虚药，2 味为利咽药，可知清热、补虚及利咽为治疗放化疗致口腔炎主要用药偏向。

3.3 从中药药性分析其用药规律

在238 首方中包含的230 味中药的药物四性分析数据表明在治疗放化疗所致口腔炎的药物中，以寒凉药物为主，而用药频次最多的前五味药物中，除甘草（平性）外其余均为寒性药物。药物五味数据分析结果显示用药以甘味药及苦味药为主。中医药以整体观念结合微观辨证为原则，放化疗致口腔炎这一病症虽病变于口腔，但与肺、胃、心等均有密切联系，其中多位医家认为与胃、心的关系最为密切[17,18]。本文分析结果与以上理论吻合，药物归经分析数据表明用药以归肺经、胃经、心经为主，用药频次较多的前五味中药的归经均为肺经、胃经、心经中的一种或多种。

3.4 从关联规则分析其用药规律

常用中药配伍规律分析数据的药对关联规则分析表明以生地黄→玄参药对及麦冬→玄参药对支持度最高，提升度均大于1。三味药及四味药关联规则分析中，主要为甘草、金银花、生地黄、麦冬、玄参五味中药的不同关联组合，表明此五味中药为治疗放化疗致口腔炎的核心药物。药对（组）功效配伍以清热药+补补阴药+利咽药占比最大，清热药+利咽药及清热药+补阴药次之。清热药、补虚药、利咽药的搭配使用，使清热利咽兼与补虚扶正成为治疗放化疗致口腔炎的主要方法。

综上所述，本研究用Microsoft Excel 2007 软件对已在在中国期刊全文数据库及万方数据库中公开发表的治疗放化疗所致口腔炎的临床应用报道中包含的方剂进行整理统计，并基于clementine12.0软件的Apriori算法进行了关联规则分析，所得结果反映了中医治疗放化疗致口腔炎的用药规律，分析了治疗该症核心药物及主要药对（组），明确了药物功效搭配规律，为现代中药处方优化提供了有利参考。