健脾中药联合奥铂及氟尿嘧啶类药物化疗对晚期胃癌患者预后的影响＊

李朝燕，赵爱光＊＊，徐 燕，朱晓虹，曹妮达，赵 刚，郭伟剑，刘丽坤

（1.上海中医药大学附属龙华医院 上海 200032；2.上海交通大学医学院附属仁济医院 上海200120；3.复旦大学附属肿瘤医院 上海 200032；4.山西省中医院 太原 030012）

胃癌是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤之一，其死亡率在世界范围内肿瘤相关死亡中位居第三，2012 年有近一百万的胃癌新发病例（951000 例，占全部新发病例总数的6.8% ）[1]。目前，手术切除是根治胃癌的主要手段，但约40%-60% 的患者术后出现复发或转移[2]。对于晚期胃癌，目前临床上采用化疗、靶向治疗、介入、中医药等多学科多手段综合干预的治疗方法[3,4]，姑息化疗是最主要的治疗方式，铂类联合氟尿嘧啶类药物的化疗方案是NCCN指南推荐的一线治疗方案。中医药在治疗晚期胃癌方面具有一定优势，我国胃癌诊疗规范也已将中医药治疗手段纳入胃癌的综合治疗中。本研究通过同期对照临床研究，以生存期为主要疗效指标，观察一线应用奥铂及氟尿嘧啶类药物化疗方案的晚期胃癌患者接受和未接受健脾中药治疗对生存期的影响，评价中医药在晚期胃癌治疗中的疗效。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 病例来源

收集2001年5月18日-2018年5月21日期间在上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科、上海交通大学医学院附属仁济医院普外科、上海复旦大学附属肿瘤医院化疗科、山西省中医院肿瘤科等合作单位就诊，按卫生部《中国常见恶性肿瘤诊治规范》的诊断，依据胃镜或手术病理学分型诊断明确的晚期胃癌初治患者。

1.1.2 纳入标准

①胃镜或手术病理组织学诊断为胃或胃食管结合部腺癌，未行根治性手术或术后出现复发/转移者；②病程在确诊3个月内；③一线治疗选用奥铂联合5-FU/卡培他滨/替吉奥等氟尿嘧啶类药物组成的化疗方案；④预计生存期≥3 个月；⑤血象、心、肝、肾功能正常；⑥患者知情同意并配合长期随访。

1.1.3 排除标准。

①其它胃癌组织学类型；②二重癌；③合并有心肌梗塞、脑梗塞、严重肝肾功能不全等可能影响治疗及预后的急慢性疾病。

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗方法

采用非随机同期对照研究，所有入组的晚期胃癌初治患者行奥铂+5-FU/卡培他滨/替吉奥的化疗方案，依据患者自愿的原则，中药组在此基础上给予健脾中药治疗，由太子参12 g，炒白术12 g，茯苓30 g，青陈皮各4.5 g等健脾理气药配合红藤30 g，菝葜30 g，藤梨根30 g，生牡蛎30 g，夏枯草9 g 等组成，1-2 周辨证1 次，在该方基础上加减。每日服1 剂，分2-4 次服。同时记录针对肿瘤病因治疗的其它治疗，如手术、放疗、靶向药物治疗、免疫治疗等。

1.2.2 评价方法

总生存期（OS）及1、2、3、5年生存率。生存期定义为从胃镜/手术等取得病理学诊断日或根治术后复发转移者的首次复发转移日至死亡时间的范围。

1.2.3 资料随访

各中心按纳入排除标准收集门诊或住院病例，采用门诊/病房随访或电话随访等方式，以出现终点事件的时间或2018年9月30日为观察截止日期，失访的病例以最后一次接触时间为观察截止日期。

1.2.4 统计学方法

将收集的病例资料信息录入CRF 表，整理成一览表导入Excel 表格后对相关信息进行编码赋值。使用SPSS 19.0 软件进行数据分析,计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验或秩和检验，Cox比例风险回归模型进行预后分析，Kaplan-Meier 法估算中位OS，各因素组间生存分布差异采用Log-rank 进行显著性检验。所有统计分析的显著性水准为α=0.05。

表1 病例资料描述

2 结果

2.1 病例资料的一般描述

依据上述纳、排标准共收集2001 年5 月18 日-2018 年5 月21 日期间诊治的晚期胃癌患者205 例，中位入组时间为2013 年5 月26 日，随访时间为3.39-131.57 个月之间，全组中出现终点事件162 例（79.02% ），失访20 例（9.76% ），死于其他疾病2 例（0.98% ）。男性144例，女性61例，男女比例为2.36∶1，发病年龄在19-83 岁之间。在氟尿嘧啶类药物应用中，101 例患者使用静脉5-FU 化疗，69 例口服希罗达化疗，35例口服替吉奥化疗。化疗周期在1-19周期之间，中位化疗周期为4周期。中药组87例，男性61例，女性26 例，年龄在19-83 岁之间，平均年龄为61.22±12.45 岁，中位化疗周期为6 周期，出现终点事件63 例（72.41% ），失访10例（11.49% ）；非中药组118例，男性共83例，女性共35例，年龄在20-78岁之间，平均年龄为58.26±12.32 岁，中位化疗周期为4 周期，出现终点事件99 例（83.90% ），失访10 例（8.47% ），死于其他疾病2例（1.70% ）。具体临床特征见表1。

2.2 生存分析

单因素分析结果显示：健脾中药（P=0.001），化疗（P=0.024）是影响晚期胃癌病例生存期的因素。而性别（P= 0.993），原发部位（P= 0.776），病理类型（P=0.754），腹膜转移（P= 0.277），靶向治疗（P =0.636），放疗（P=0.916）差异无统计学意义，不是影响晚期胃癌病例生存期的因素。

表2 晚期胃癌病例Cox多因素分析

图1 非靶向治疗亚组患者预后的生存曲线（Kaplan-Meier法）

将性别、发病年龄、原发部位、病理类型、腹膜转移、化疗周期、靶向治疗、放疗、健脾中药9个因素纳入Cox 多因素回归模型，enter 法进行变量筛选。结果显示，性别（P=0.002），化疗周期（P=0.000），靶向治疗（P=0.043），健脾中药（P=0.003）为影响晚期胃癌病例生存期的独立因素。而发病年龄（P=0.297)，原发部位（P=0.561），病理类型（P=0.326），腹膜转移（P=0.178），放疗（P=0.791）则不是独立因素（表2）。

2.3 亚组生存分析

205 例晚期胃癌中，性别（P= 0.546，卡方检验），化疗周期（P=0.067，卡方检验）构成比比较无统计学差异，靶向治疗（P= 0.010，卡方检验）组间比较不均衡，因此以是否行靶向治疗分组，行靶向治疗者22例，未行靶向治疗者183 例。因行靶向治疗病例较少，因此直接分析非靶向治疗亚组的生存情况。

非靶向治疗亚组患者183例，中药组72例，非中药组111例，Cox多因素回归分析显示：性别（P=0.003），化疗周期（P=0.000），健脾中药（P=0.001）为影响晚期胃癌病例生存期的独立因素（表3）。性别（P=0.387，卡方检验），化疗周期（P=0.079，卡方检验）构成比比较无统计学差异，因此直接比较生存期。

中药组的中位生存期为21.271 个月，对照组为10.849 个月，差异有统计学意义（P= 0.001，Log-rank检验），服用中药的相对危险度0.549（95% CI：0.384-0.782）。中药组的1、2、3、5 年生存率为76% 、40% 、27% 、22% ，非中药组的1、2、3、5 年生存率为46% 、22% 、13% 、7% （图1）。

2.4 不良反应

所有患者均定期行血象、肝肾功能等检测，未发现与中药治疗相关的不良事件。

表3 非靶向治疗亚组Cox多因素分析

3 讨论

在我国，中医药是胃癌防治的重要手段之一。《医宗必读》曰：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”胃癌是以脾虚为本，兼见热毒、湿阻、痰凝、气滞、血瘀等证为标的本虚标实之病，胃癌发病主要关系内外两个环节，脾胃虚弱，脾虚可致痰湿内生，肝气郁结，气机阻滞，血行不畅，而终致气滞、痰凝、血瘀三者杂合为患，加之饮食不节，嗜好辛辣烟酒，情志失调，感受外邪等，日久瘀毒阻于胃府而成积聚[5]。

当代著名中医肿瘤专家邱佳信教授认为脾虚在胃癌中普遍存在，且贯穿胃癌发生、发展的整个过程，晚期胃癌“有瘤应从健脾着手”，并拟定以健脾理气法为主，结合软坚化痰、清热解毒的中药复方[6]。所在课题组开展的多项实验研究证实，健脾复方胃肠安具有明确的抗致突变作用[7]，可抑制胃癌细胞的上皮间质转化及迁移能力[8,9]，调节肿瘤细胞生存微环境[10]，通过下调PTBP3、Stat3、Bcl-2等基因表达控制肿瘤细胞生长[11,12]。临床研究已证实健脾中药在控制肿瘤生长，延长生存时间和减轻化疗毒副反应等方面疗效显著[13-15]。本研究Cox比例风险模型对初治晚期胃癌预后相关因素进行多因素分析，其中特别考察了中医药在其综合因素中的作用，结果显示健脾中药是影响晚期胃癌生存期的独立预后因素。在非靶向治疗亚组中，中药组的中位生存期较对照组显著延长（21.271 个月vs 10.849 个月，HR：0.549，95% CI：0.384-0.782，P=0.001），并显示出良好的安全性和耐受性，客观论证了脾虚为晚期胃癌的主要病因病机之一，治疗上以健脾为主的辨证理论的正确性和临床有效性。

我国胃癌发病率高[16]，由于尚未开展早期筛查工作，超过一半的胃癌患者发现时已至晚期或根治性切除后出现局部复发或远处转移。对晚期胃癌来说，化疗等内科手段是延长生存期，改善预后的主要治疗手段。晚期胃癌一线化疗方案通常推荐氟尿嘧啶类和铂类药物的联合方案，奥沙利铂为第三代铂类抗肿瘤药物，具有快速与DNA结合，且结合十分牢固的特点，与5-氟尿嘧啶联合治疗，可增强抗肿瘤能力[17]。替吉奥和希罗达为氟尿嘧啶类药物的衍生物，具有口服吸收好、生物利用度高等优点，联用应用可充分发挥抗肿瘤作用[18]。本研究多因素分析显示化疗周期也是影响晚期胃癌生存期的独立相关因子，显示出生存期上的优势。晚期胃癌预后极差，即使接受化疗，中位生存期很少超过12 个月，5 年生存率低于10%[19]。本研究结果基本与临床现状相符，非中药组的中位生存期为10.849个月，5年生存率为7% 。

随着肿瘤分子生物学的研究进展，靶向治疗已成为胃癌的新治疗手段之一，ToGA试验是胃癌靶向治疗的里程碑，2014 年阿帕替尼的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验研究结果显示，阿帕替尼组的中位生存期与安慰剂组相比显著延长（195 d vs 140 d，P<0.016）[20],雷莫芦单抗也显示出了喜人的抗肿瘤效果[21]。靶向药物在胃癌治疗中的价值已被肯定，不仅临床效果突出，而且安全性较高，具有可行性，本研究也显示靶向药物治疗是影响晚期胃癌生存期的独立预后因素，但因为靶向药物治疗患者较少，未行进一步分析，在以后的研究中可以针对行靶向药物治疗的患者行进一步研究。

延长患者生存期是肿瘤治疗的最佳终点目标，本研究采用非随机同期对照研究，以Cox 比例风险模型进行预后分析，显示健脾中药是影响晚期胃癌生存期的独立因素，奥铂及患者氟尿嘧啶类药物的联合方案化疗使晚期及转移性胃癌的生存获益，然而如何在适当的时机以适当的方式应用健脾中药治疗，并且坚持多久以获得最佳疗效需要探索，可设计更为严谨的随机对照临床试验进一步观察及验证。