基于微剂量学蒙特卡罗模拟的重离子生物有效剂量精确计算方法

戴天缘，李强，陈卫强，刘新国，戴中颖，贺鹏博，马圆圆，申国盛，张晖

1.中国科学院近代物理研究所，甘肃兰州730000；2.中国科学院重离子束辐射生物医学重点实验室，甘肃兰州730000；3.甘肃省重离子束辐射医学应用基础研究重点实验室，甘肃兰州730000；4.中国科学院大学核科学与技术学院，北京100049

前言

重离子束倒转的深度剂量分布和布拉格峰附近较高的相对生物学效应（RBE）使得其在局部恶性肿瘤放射治疗中具有独特的优势［1］。此外，在不同种类的重离子束中碳离子束被认为最适合应用到肿瘤放射治疗当中。然而与光子放射治疗不同，碳离子治疗中不但需要关注物理吸收剂量的分布，而且需要准确确定生物有效剂量的分布情况。生物有效剂量被定义为RBE 与物理吸收剂量的乘积［2］。由于碳离子束的RBE并不是一个固定的数值且具有众多的影响因素［3］，因此在碳离子治疗当中通常需要应用模型来确定碳离子束不同水等效深度处的RBE数值［4］。

微剂量动力学模型（MKM）是当前应用较为广泛且临床经验最为丰富的RBE 模型之一，其原始架构是由Hawkins等［5-7］提出的基于微观空间能量沉积预测辐射生物效应的生物物理模型，后被Kase 等［8］应用到日本国立放射线医学综合研究所（NIRS）［9］和千叶碳离子治疗装置（HIMAC）［10］等装置产生的碳离子束RBE 计算当中。应用MKM 模型计算碳离子束RBE的前提是需要准确获得碳离子束相应水等效深度处的微剂量线能谱作为表征辐射品质的基本输入数据，该线能谱的精确程度直接影响最终得到的RBE和生物有效剂量的准确性［11］。

当前在应用MKM模型计算RBE时，普遍采用一种有壁的组织等效正比计数器（Wall TEPC）来获取基本的微剂量学量—线能谱。研究表明，这种有壁的TEPC 会产生壁效应［2,12］且会造成辐射场的畸变，从而导致其测量出的线能谱并不能真实反应相应位置处的实际辐射场的辐射品质，进而在RBE 的计算上产生较大的偏差。此外，还有一种无壁组织等效正比计数器（Wallless TEPC），这种无壁组织等效正比计数器因其体积大，定位不精准，且存在结构材料亦会对线能谱的测量产生偏差。

本研究提出一种理想组织等效正比计数器（Ideal TEPC），结合蒙特卡罗（MC）模拟来获得线能谱等用于计算碳离子束生物有效剂量的基础数据，从而避免Wall TEPC 中的壁效应和壁带来的辐射场畸变，Wallless TEPC 结构材料对线能谱的影响，以及实验中位置偏差等因素对碳离子束生物有效剂量计算的影响。本研究还基于大量辐射生物学实验数据重新确定MKM模型的模型参数，避免以往只应用低传能线密度（LET）区域的两组辐射生物学实验数据确定模型参数对RBE 计算引入的较大偏差。此外，本研究中的方法具有很好的移植性，即针对任何装置产生的重离子束，只要准确设置束流线上相应设备的几何参数和材料组成，均可采用本研究中的方法对重离子的生物有效剂量分布进行精确计算。

1 材料与方法

1.1 碳离子放射治疗计划系统（ciPlan）

ciPlan 是应用在由中国科学院近代物理研究所自主研发的医用重离子加速器示范装置（HIMM）上的放射治疗计划系统，该放疗计划系统可实现碳离子治疗中的二维适形、二维分层适形以及三维点扫描的治疗计划设计［13］。当前ciPlan 已具备应用于碳离子放射治疗的基本功能，其剂量计算与实测结果间的偏差符合质子/碳离子治疗系统技术审查指导原则的规定，并已通过国家医疗器械检验部门的检测，具备开展临床试验的条件［14-15］。引入Ideal TEPC 结合MKM 模型实现对碳离子生物有效剂量的精确计算，一方面可验证ciPlan计算的生物有效剂量的正确性，另一方面可实现对日本碳离子放疗临床实践经验的参考。

1.2 TEPC壁引起的辐射场畸变

以往应用MKM 模型研究重离子束的生物有效剂量分布时常使用Wall TEPC，并将TEPC 壁近似为一个具有固定的水等效厚度的水层，并在实验测量中加以考虑。然而这样的处理方式仅考虑了TEPC壁对重离子射程的影响，而忽略其引起辐射场的畸变对测量结果的影响。本研究以远西技术（Far West Technology）公司的一款TEPC 为原型［8］，研究TEPC壁引起的重离子束辐射场畸变。该TEPC 的灵敏体积是一个直径12.7 mm充满组织等效气体的球体，其壁为厚1.27 mm 由组织等效塑料（A150）制成的球形壳。为研究该TEPC壁引起的重离子辐射场畸变，首先用基于Geant4 内核的MC 模拟方法计算能量为330 MeV/u 的单能碳离子束在水中的百分深度剂量分布（PDD），然后用同样的方法计算330 MeV/u的单能碳离子束通过厚1.27 mm 的A150 半球形壳后的PDD，比较前后两次计算得到的PDD即可得到TEPC壁引起的碳离子束辐射场畸变。

1.3 Ideal TEPC结构及微剂量学MC模拟

为避免TEPC壁引起的辐射场畸变对TEPC测量结果的影响，本研究引入Ideal TEPC，其结构如图1所示：在边长350 mm充满组织等效气体的盒子中心，放置一个直径12.7 mm充满相同密度组织等效气体的球形正比计数器。这种Ideal TEPC的设置既没有结构材料的影响，也不会有壁的干扰，并且在模拟计算中可以实现精准的定位，从而可以准确计算重离子束不同水等效深度处的微剂量学线能谱。本研究以HIMM提供的能量为330 MeV/u具有6 cm SOBP的碳离子束为例，应用MKM模型计算其不同水等效深度处的生物有效剂量。其束流线如图1所示，其中Ideal TEPC中所充的组织等效气体是丙烷基组织等效气体（P-TEG各组分体积分数：54.6%C3H8、40.16%CO2、5.26%N2），密度为0.07874 mg cm3，以实现模拟测量1 μm 尺度的线能谱分布。在应用基于Geant4内核的MC模拟计算线能谱的过程中，需要准确设置图1中束流线上各设备的位置、几何形状和材料，然后在Ideal TEPC的球形灵敏体积上绑定探测器，用于记录粒子的能量沉积，通过改变水模体的厚度d实现碳离子束不同水等效深度处的线能谱计算。

图1 Ideal TEPC 结构及MC模拟中的束流线设置Fig.1 Configuration of Ideal TEPC and setting up of beam lines in Monte Carlo simulation

1.4 碳离子束生物有效剂量计算

按照NIRS 对生物有效剂量的定义，某水等效深度处的生物有效剂量等于该位置处的生物有效RBE与物理吸收剂量的乘积，其中生物有效RBE 以人类唾液腺肿瘤（HSG）细胞体外培养10%细胞存活率为生物学终点。按照线性平方（LQ）模型，细胞存活率S与吸收剂量D的关系如下：

其中，α、β为一次项系数和二次项系数。β在MKM模型中是一个与辐射品质无关常量，其数值为相应细胞系在X射线照射下的细胞存活实验数据按LQ 模型拟合的二次项系数，对于HSG 细胞β=0.05 Gy-2。α在MKM模型中按如下公式计算［16］：

其中，f(y)为线能谱中线能y的概率密度分布，rd、Rn、α0、y0为MKM的模型参数，ρ=1 g/cm3为组织的密度，y*为饱和修正的剂量平均线能。从而对于HSG细胞，其生物有效RBE为：

其中，DX-rays为HSG细胞在X射线照射下达到10%细胞存活率所需的物理吸收剂量，对于200 kVp的X射线DX-rays=5.0 Gy［8］。从而生物有效剂量为：

其中，DBio为生物有效剂量，单位为Gy（RBE），DPhy为物理吸收剂量，单位为Gy。

1.5 MKM模型参数的确定

当前MKM 模型的参数普遍采用的是Kase 等［8］基于两组低LET区域的辐射细胞生物学实验数据处理得到的MKM模型参数。考虑该方法在确定MKM模型参数时往往会引入较大误差，本研究将参照文献中可获取到的19 组HSG 细胞在不同LET 条件下的辐射细胞生物学实验数据，通过最小二乘方法优化得到最优的MKM模型的参数，从而避免用两组实验数据确定模型参数带来的较大误差。MKM 模型参数的优化过程如图2所示。

2 结果

2.1 TEPC壁引起的单能碳离子束辐射场畸变

如图3所示，黑色实线为具有能量330 MeV/u的碳离子束在水中的PDD，红色虚线为具有相同初始离子数目的碳离子束经过TEPC 半球形的前壁后在水中的PDD。可以看出，通过TEPC壁的碳离子束在水中的射程较浅，此外其Bragg 峰较未通过TEPC 壁的碳离子束宽，二者的峰平比也存在较大差异。因此，在应用有壁TEPC进行线能谱的测量时，TEPC壁会引起碳离子束辐射场的畸变，并使得所测量的线能谱并不能真实反映相应位置处实际辐射场的辐射品质，进而引入对该位置处的RBE 和生物有效剂量计算的偏差。

图2 MKM模型参数优化流程图Fig.2 Flow chart of microdosimetric-kinetic model(MKM)parameter optimization

图3 TEPC壁引起的碳离子束辐射场畸变Fig.3 Distortion of carbon ion beam radiation field caused by TEPC wall

2.2 MKM模型参数

按照第1.5节所述方法，基于19组HSG细胞辐射生物学实验结果优化得到的MKM 模型参数为：rd=0.39 μm，Rn=3.7 μm，α0=0.12 Gy-1，y0=126 keV/μm。优化结果与19组辐射细胞生物学实验数据如图4所示。

2.3 线能谱与生物有效剂量分布

图4 LQ模型一次项系数α 与饱和修正的剂量平均线能的关系：辐射细胞生物学实验（圆点），基于优化参数结果的MKM计算（实线）Fig.4 Dependence of the first-order coefficient α in linear quadratic model on the saturation-corrected dose mean lineal energy:radiation cell biological experiment(dots)and MKM calculation based on optimized parameters(solid line)

应用Ideal TEPC结合MC模拟可以准确地获得线能谱等用于计算相应位置处碳离子束生物有效剂量的基础数据，从而避免有壁TEPC中的壁效应和壁引起的辐射场畸变。对于HIMM提供的能量为330 MeV/u具有6 cm SOBP的碳离子束的5个不同水等效深度处的线能谱如图5所示，图中5个水等效深度分别对应坪区、SOBP前端、SOBP中心、SOBP后端和尾区。随深度增加，线能谱的峰值向线能增加的方向移动，说明随深度增加碳离子束的辐射品质增强；在尾区，峰值消失，线能谱主要由碳离子产生的相关次级粒子所贡献。

图5 能量为330 MeV/u具有6 cm SOBP的碳离子束不同水等效深度处的线能谱Fig.5 Lineal energy spectrum for the carbon ion beam with the energy of 330 MeV/u and 6 cm spread-out Bragg peak(SOBP)

基于HIMM 提供的能量为330 MeV/u 具有6 cm SOBP 的碳离子束不同水等效深度处的线能谱计算结果可以计算出相应位置处的频率平均线能yF，剂量平均线能yD，饱和修正的剂量平均线能y*，如表1所示，进而按照第1.3节的计算过程即可得到相应位置处的生物有效剂量。应用MKM 模型计算的能量为330 MeV/u 具有6 cm SOBP 的碳离子束不同水等效深度处的生物有效剂量与HIMM 治疗计划（TPS）中的生物有效剂量分布如图6所示。图中基于MKM模型计算的生物有效剂量与ciPlan 计算的生物有效剂量在坪区、SOBP前端、SOBP中心、SOBP后端和尾区的偏差分别为0.3%、1.7%、2.7%、4.9%、10.3%，说明ciPlan 计算的生物有效剂量与基于MKM 计算的生物有效剂量具有较好的一致性。

图6 能量为330 MeV/u具有6 cm SOBP的碳离子束的物理吸收剂量分布与生物有效剂量分布Fig.6 Distributions of the physical absorbed dose and biological effective dose of the carbon ion beam with the energy of 330 MeV/u and 6 cm SOBP

3 讨论

本研究引入Ideal TEPC 结合MC 模拟实现对HIMM 提供的能量为330 MeV/u 具有6 cm SOBP 的碳离子束不同水等效深度处生物有效剂量的计算，该方法可以有效地避免TEPC的壁效应以及TEPC壁引起的辐射场畸变，以及结构材料对线能谱测量产生的影响以及实验过程中的位置偏差，从而揭示相关辐射场真实的辐射品质并实现生物有效剂量的精确计算。该方法具有良好的移植性，并且不会受到客观条件的限制，只需准确设置束流线上相关设备的位置、几何、材料，即可结合MC模拟实现生物有效剂量的精确计算。

从图6和表1可以看出，MKM 计算的结果和ciPlan 计算结果的差异随深度的增加而增大，其原因在于随深度增加，次级粒子对线能谱的贡献增大，从而使得应用MKM 计算的生物有效剂量与ciPlan 计算的生物剂量的差异增大。

考虑到以往基于两组实验数据确定MKM模型参数的较大不确定性，本研究在MKM模型参数确定上采用了基于19组辐射生物学实验数据的最小二乘优化方法。该方法具有较好的鲁棒性，不会因个别实验数据的偏差对结果产生严重的影响。在优化过程中所有参数均设置为随机变量，从优化结果上看Rn=3.7 μm，即模型中HSG细胞核尺寸为3.7 μm；y0=126 keV/μm，即对于重离子束剂量平均线能在大于126 keV/μm 后将产生超杀效应，二者均符合客观事实。

表1 能量为330 MeV/u具有6 cm SOBP的碳离子束不同水等效深度处的yF，yD，y*，α，RBE，MKM生物有效剂量及其与TPS计算的偏差Tab.1 The yF,yD,y*,α,relative biological effectiveness and MKM biological effective dose of the carbon ion beam with the energy of 330 MeV/u and 6 cm SOBP and their deviations to TPS calculations

考虑到MKM模型积累的丰富临床经验，本研究的方法亦可应用于将采用其他模型（如Kainai 模型［17］、LEM 模型［18］）计算的临床剂量转换为MKM 模型的临床剂量。需要注意的是，MKM模型的临床剂量与生物有效剂量之间存在一个常数因子，该因子的值范围为1.43～1.48。必须指出，MKM模型虽能较好地预测重离子束不同水等效深度处的生物有效剂量，但其仍存在一些不合理之处，如β在MKM 模型中是一个与辐射品质无关的常量，对于不同细胞系rd不同，以及生物有效剂量与分次剂量大小无关等，解决这一系列问题需要逐步改良MKM 模型或建立更为精准且灵活的RBE模型。