新疆伊犁州牧区早期自然流产患者血液生化代谢异常的临床研究

玛依热?阿吉　符南　李娟　曾令珊

【摘  要】目的：针对伊犁州牧区人群高脂饮食及女性早孕期流产高发的现象，检测其血生化及血尿常规，探讨牧区流产高发的地域性机制。方法：随机选择2015年8月至2016年1月间，在我院诊治的来自牧区的，早期自然流产患者50名（研究组）、正常早孕终止妊娠者50名（正常早孕组）、伊犁地区孕龄期健康未孕女性50名为研究对象（健康未孕组）。检测血常规中的中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）;血脂（HDL-C、LDL-C、TG、TC）;尿PH值。结果：三组人群中年龄及体重指数均无差异（allP> 0.05），其中前两组孕周无差异（bothP> 0.05）。自然流产组NLR、尿PH值、TC值均高于另两组（bothP< 0.05）;PLR、LDL-C、TG值均低于另两组（bothP< 0.05）;HDL-C值低于正常早孕组、高于健康未孕组，但无统计学差异（allP> 0.05）。结论：伊犁州牧区早孕自然流产女性体内血脂代谢紊乱、微炎症状态加剧;表现为血尿常规等的特征性改变。这为防治早期自然流产提供了新靶点。

【关键词】自然流产;自然流产前状态;尿PH值;中性粒细胞/淋巴细胞比值;血小板/淋巴细胞比值;高脂饮食;血脂

【中图分类号】R714.21      【文献标识码】A      【文章编号】1672-3783（2019）09-0066-02

近年来，女性早期自然流产高发，且渐趋年轻化，尤其是生化妊娠失败，发生机制不清，严重困扰育龄期女性^{[1， 2]}。曾有研究提示，脂代谢紊乱及妊娠早期母胎界面微炎症状态的加剧会诱发自然流产^[3-4]。有报道我国西部牧区流产率高达3.8%^[5]。在新疆伊犁牧区，因民族、地域、饮食习惯的原因，人们常以面粉、牛羊肉、奶类等酸性食物为主食。已知尿PH值是反映体液酸碱度的重要指标，与脂代谢紊乱密切相关^[6]。此外，中性粒细胞/淋巴细胞比值（Neutrophils/lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（Platelet/lymphocyte ratio，PLR）被作为全身炎症或肿瘤转移的非特异性标记物，被用于肿瘤临床。但目前尚无伊犁牧区早期自然流产女性血液生化代谢，尿PH值、NLR、PLR的研究报道。本文就此展开临床研究，旨在初步揭示牧区流产高发的地域性机制，观察、预测流产风险，指导早孕期女性调整膳食结构，为临床防治早期自然流产提供新靶点。

1 资料与方法

1.1 临床资料  随机选择2015年8月至2016年1月间在我院妇二科住院治疗的，伊犁州牧区早期自然流产患者50名（研究组）、正常早孕要求终止妊妊娠者50名（正常早孕组）、同期伊犁地区孕龄期健康未孕妇女50名（健康未孕组）为研究对象。前二组人群月经规律，末次月经明确，孕周均<12周。三组纳入标准：无其他妊娠合并症及并发症，既往体健，无高血压、糖尿病、高血脂和心肝肾等既往病史;在受检前1个月内均无急性病史。自然流产是指妊娠12周前非人为因素发生的流产;研究对象排除解剖、染色体、自身免疫异常、内分泌及生殖道感染等常见病因，亦排除就诊前已接受孕酮类药物安胎的患者。

1.2 方法  三组对象均空腹8-12小时后于清晨抽取肘静脉血12 ml，置于真空抽血管，绿色试管4 ml（肝素抗凝管，检测首次就诊血生化），紫色试管4 ml（EDTA抗凝管，检测首次就诊血分析），红色试管4 ml（不含添加剂，检测首次就诊孕酮及血β-HCG值）。同时取晨尿10-20 ml。所有患者采用相同试剂及检测仪器。

1.3 检测指标 检测三组对象尿液PH值。血脂水平：高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C），低密度脂蛋白-胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C），甘油三酯（triglycerides，TG），总胆固醇（Total cholesterol，TC）。中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）。

试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司，具体操作按说明书进行。采用深圳市盛信康科技有限公司UF-500 i全自动尿液有形成分分析仪、贝克曼库尔特AU5800系列全自动生化分析仪（酶联免疫吸附试验法）及全自动血细胞分析仪分别检测以上三组对象尿液PH值、血脂（HDL-C、LDL-C、TG、TC）水平、血孕酮、血β-HCG值、血常规。

1.4 统计学分析  采用SPSS 13.0軟件进行统计分析，计量资料以（`x±s ）表示，两组间均数比较用t检验;多组均数比较采用单因素方差分析，多个样本均数的两两比较用SNK法。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组对象的一般情况  方差分析及随后的两两比较显示：年龄与体重指数无统计学意义（bothP> 0.05）;前两组之间的孕周比较无显著性差异（t检，P> 0.05），资料具有可比性。详见表1。

2.2  三组对象的血脂与尿液PH值：方差分析及随后的两两比较显示，早期自然流产组尿PH值、TC水平非常显著的高于正常早孕组、健康未孕组（bothP< 0.01）;TG、LDL-C水平均显著低于正常早孕组、健康未孕组（bothP< 0.05）;HDL-C水平低于正常早孕组、高于健康未孕组，但无明显统计学意义（P> 0.05）。详见表2。

2.3自然流产组孕酮（P）、人绒毛膜促性腺激素（血β-HCG值）值明显低于正常早孕组（bothP< 0.05）。详见表3。

2.4  三组对象的血常规分析：方差分析及随后的两两比较显示，早孕自然流产组NLR显著高于正常早孕组、健康未孕组（bothP< 0.05）; PLR低于正常早孕组、健康未孕组（bothP< 0.05）。详见表4。

3 讨论

在新疆伊犁地区，早期自然流产发病率逐年上升，并趋于年轻化，发生机制不详。因此，深入探讨早期自然流产高发的地域性因素则尤为重要。笔者认为，如早孕女性体内血液、生化、激素、尿液等生化代谢指标出现异常改变，且未及时得到纠正，达到某个临界的流产点（Abortion point，AP），即会发展为早期自然流产或生化妊娠失败。本文中首次提出早孕女性从体内开始出现血液、生化、激素、尿液等指标改变到出现腹痛、阴道流血等先兆流产临床症状的时间段称之为自然流产前状态（Pre-spontaneous abortion state，Pre-SAA）。本研究在伊犁牧区早期自然流产患者中研究尿PH值、血脂水平、NLR、PLR之间的内在关系，从生化代谢异常的角度来研究早孕期女性的Pre-SAA，有望寻获有意义的诊断指标，对于指导临床、改善妊娠结局有实际意义。

通常正常孕妇TC水平从13周开始逐渐升高，31-36周达到峰值并一直维持到分娩^[9]。本研究显示（表2），自然流产组TC水平均高于正常早孕组、健康未孕组（P<0.05），分析早期流产组的患者体内性激素水平低下，为满足胚胎及胎儿生长发育需要，TC作为类固醇激素的前体物质，应激性升高。同时，自然流产组及正常早孕组LDL-C、TG水平均显著低于健康未孕组（P< 0.05），而组内两两比较显示自然流产组与正常早孕组LDL-C、TG水平无明显统计学差异（P> 0.05），表明LDL-C作为孕激素合成的前体物质，孕期被大量消耗合成孕激素，TG参与能量代谢加强，也被大量消耗。同时，血脂中LDL-C水平降低，伴随着孕酮合成减少（表3，P< 0.05），亦直接证实了脂质代谢紊乱与早期自然流产的关系。而俗称血管清道夫的HDL-C不参与早孕期雌、孕激素的合成，故三组水平无显著差异。这与先前报道相类似^[7]。

本文还首次在早孕人群中开展尿PH值变化的研究，发现自然流产组尿PH值水平明显高于正常早孕组、健康未孕组（表2，P<0.01）。分析因地域、民族、饮食习惯等不同，伊犁州牧区人群常年以面粉、牛羊肉、奶类（牛羊奶、奶茶、奶酪等）等成酸性食物为主，普遍呈酸性体质，正常人群的尿PH值正常波动在5.0-5.5之间。而已知脂代谢紊乱会导致尿PH值升高与相关^[8]。因此，早期流产患者的脂质代谢紊乱，引起尿PH值升高，明显偏离正常早孕与健康人群组。尿PH值检测对AP与Pre-SAA的研究有一定意义。

通常，正常妊娠的母胎界面存在低水平微炎症状态^[9]，对胚胎的生长起保护作用。血β-HCG分子能吸附于滋养层细胞表面，保护胎儿免受母体血液中的抗体及免疫活性细胞的攻击;且血β-HCG分子还能刺激甾体激素的产生，间接抑制母体的免疫排斥^[11-12]。本研究中，自然流产组血β-HCG值明显低于正常早孕组（表3，P<0.05），母胎界面的免疫保护作用随之减弱，亦易导致流产的发生。

此外，本研究还首次发现，自然流产组NLR值显著高于正常早孕组与健康未孕组（P<0.05），而PLR显著降低（P<0.05）。分析早期自然流产患者因母胎界面微炎症状态的加剧致外周血中性粒细胞升高，致NLR升高。同时，自然流产患者处于血栓前状态或胎盘部位微血栓形成^[10]，血小板聚集增及或功能异常，致外周血中血小板数相对减少，致PLR升高 。近年有报道外周血NLR和PLR可作为全身炎症或肿瘤转移的非特异性标记物，被广泛应用于结直肠癌放化疗后评估、宫颈鳞癌患者等的预后评估等^[11-14]，本研究则提示，NLR升高和PLR降低，微炎症状态的加剧，以及下游的炎症及氧化应激反應过程，与自然流产的发生、发展有密切关系。但炎症状态改变，是流产发生的“因”或是“果”，其内在的级联机制仍需深究。NLR与PLR异常可作为AP与Pre-SAA研究的有效参考指标。

综上所述，在伊犁州牧区的早期自然流产患者中，我们认为，首先出现血脂代谢紊乱，尿液PH值升高;继发性激素合成减少，尤其是P与血β-HCG的减少，减弱了其在抑制母胎界面的免疫炎性反应过程中的重要作用，致母胎界面微炎症状态加剧;进一步反应为外周血中性粒细胞升高（NLR升高），外周血小板相对减少（PLR降低）。若在上述各阶段未及时干预，则在达到临界的流产点（AP）后，进入自然流产前状态（Pre-SAA），继之出现腹痛、阴道流血等症状，最终致早期自然流产的发生。

因此，在伊犁牧区，早期自然流产患者NLR及尿PH值升高、血脂代谢紊乱（TC增高，LDL-C、TG减低）、PLR降低，监测这些指标，可为临床预测、防治早期自然流产发生提供新思路和方法。此外，在育龄女性中提倡平衡的饮食结构，改善脂质代谢，对提高早孕结局有一定价值。

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