关于调控肠道Paneth细胞的命运的MAPK，Notch信号通路

张满蕊

Paneth细胞是有丝分裂后的细胞肠支持干细胞生态位和粘膜免疫的上皮细胞。Paneth细胞病理在各种胃肠道疾病中被观察到，但它们的可塑性和对基因组和环境挑战的反应仍不清楚。我们利用小鼠Lyz 1位点上的基因敲除基因，进行了详细的Paneth细胞谱系追踪。辐照激活Notch的信号传递和强制表达Notch潘氏细胞的胞内结构域（NICD）不激活Wnt/β-catenin途径，而是诱导其去分化。这项研究记录了Paneth细胞的可塑性（1），特别是它们在干细胞丢失后参与上皮补充的能力，增加了越来越多的知识，详细说明了控制损伤诱导再生的分子途径。

通过对小鼠进行条件诱变，观察到Shp 2介导的MAPK信号通路决定了Paneth和杯状细胞命运的选择，也影响了表达富含亮氨酸重复序列的受体5（Lgr5）的干细胞。大鼠酪氨酸磷酸酶Shp2的消融肠上皮细胞减少MAPK信号，导致杯状细胞减少，同时促进Paneth细胞的发育。而条件性丝裂原活化蛋白激酶1（MEK 1）激活则可挽救Shp 2表型，促进杯状细胞生长，抑制Paneth细胞的产生。Shp 2的突变也扩大了Lgr5+干细胞的缝隙，这可能受到激活的MEK 1信号的限制（2）。Lgr5+干细胞数量的变化伴随着Paneth细胞的改变，提示Shp 2/MAPK信号可能直接或通过Paneth细胞影响干细胞的生长。

Paneth细胞是一种形态独特、功能独特的iecs群体，它与lgr5共同占据着隐窝的基础。+干细胞。Paneth细胞的寿命约为60天。典型Wnt信号诱导Paneth Celis，对于地窖底部的细胞定位。一旦最终分化，Paneth细胞就退出细胞周期和不表达CBC或增殖细胞标记。离体器官形成能力代表了克隆性干细胞。据推测，Paneth细胞缺乏自我更新的能力，如果单独播种就不能形成类细胞器。Paneth细胞通过分泌生长因子（例如Wnts）来支持隐窝干细胞生态位并通过产生抗菌肽來维持粘膜固有免疫。胃肠道粘膜病变中Paneth细胞的异常表现是一种称为Paneth细胞化生的病理改变，在胃肠道临床病理如结直肠癌（CRC）和炎症性肠病（IBD）中常见。Paneth细胞对粘膜损伤或CRC驱动突变的反应仍然需要澄清。

通过一个需要下调Notch通路的过程进行分化。它们储存和释放抗菌肽的能力保护宿主免受肠道病原体的侵袭，并控制肠道炎症。本文通过直接磷酸化来控制EZH 2的稳定性，证明在Atoh 1和Gfi1水平上，pkcλ/ι是Paneth细胞分化所必需的。上皮细胞中PKCλ/ι的选择性失活导致成熟Paneth细胞的丢失，增加细胞凋亡和炎症反应，促进肿瘤的发生。重要的是，随着克罗恩病的进展，人Paneth细胞中PKCλ/ι的表达降低。大肠癌患者Kaplan-Meier生存分析显示：PRKCI水平与患者的生存状况显著相关（3）。因此，PKCλ/ι是肠道炎症和癌症的负调节因子，它在Paneth细胞内稳态中起着重要的作用。

根据基因富集谱和组织学分析，小肠中Shp 2的消融既会引起Paneth细胞增多，也会引起上皮干细胞数量的增加。这种联系很有趣，因为控制小肠干细胞小生境通常被分配给Paneth细胞，这些细胞提供已知对维持干细胞至关重要的Wnt信号。然而，Paneth细胞似乎并不是唯一的责任;MAPK的持续激活导致Paneth细胞完全丢失，减少但不完全消除推定的Lgr5+干细胞（4）。因此，Paneth细胞的缺乏并没有完全破坏干细胞的功能。这证实了最近的研究发现，Paneth细胞基因消融后，Lgr5+干细胞减少，但不是完全丧失。相反，在类细胞器培养中，两种细胞类型之间的相互作用至关重要：Lgr5+干细胞只有在Paneth细胞存在的情况下才能产生细胞器。这一差异表明，在体内，额外的细胞类型，如基质成分，可能会产生在没有Paneth细胞的情况下允许干细胞维持的因素。烧蚀Shp2可以间接增加Lgr5+细胞的数量，即通过增加Paneth细胞的数量，从而产生刺激干细胞的因素。这一观点得到了实验的支持，即刺激Wnt信号产生额外的Paneth和Lgr5+细胞。或者，增加的Wnt信号可能允许维持额外的Lgr5+干细胞或损害其分化。还需要进一步的工作来确定Paneth细胞和其他细胞群体为小肠干细胞提供的因素。

参考文献：

（1）The intestinal crypt， a prototype stem cell compartment.Clevers H Cell. 2013 Jul 18; 154（2）：274-84.

（2）Cellular inheritance of a Cre-activated reporter gene to determine Paneth cell longevity in the murine small intestine. Ireland H， Houghton C， Howard L， Winton DJ Dev Dyn。 2005 Aug; 233（4）：1332-6.

（3）Paneth cell multi-potency induced by Notch activation following injury

Cell Stem Cell. 2018 Jul 5; 23（1）： 46–59.e5.

（4）Shp2/MAPK signaling controls goblet/paneth cell fate decisions in the intestine。 Proc Natl Acad Sci U S A。 2014 Mar 4; 111（9）： 3472–3477.