噬菌体和溶菌酶替代抗生素是否可行？

中图分类号：S852.4+4 文献标志码：A 文章编号：1002-1957(2019)05-0123-02

收稿日期：2019-03-06

目前，健康和营养领域正在考虑如何解决与抗生素抗药性有关的问题。使用噬菌体或溶菌酶可能会是一种很好的选择。那么，噬菌体或溶菌酶到底是什么？能否替代抗生素？使用其替代抗生素的利与弊又是什么？如何使用？

1 抗性危害及替代品的必要性

抗性会影响到人类自身的健康。有关抗生素使病原菌产生抗性的最新一组数据资料令人震惊。据估计，仅在欧盟（EU），抗性每年就造成25 000人伤亡；全世界范围内，有700 000人因抗性而丧生。这一趋势如果不发生改变的话，至2050年将导致与感染有关的死亡超过癌症引起的死亡。除了造成人的生命损失外，抗性也会带来沉重的经济负担。据估计，欧盟的医疗支出由于抗性这一问题损失达15亿欧元之巨。因此，欧洲当局启动了各种方案以试图减缓有害细菌（产生抗性的细菌）的传播。

欧盟制定了“消除抗性的一项健康行动计划”，以协调和执行旨在所有国家预防和控制这一问题的法律。此外，该计划旨在研发新的可替代目前治疗策略的方案。在动物健康领域抗性问题尤其严重，因为大量动物传染性细菌也会引起人类的感染。必须指出的是，畜牧业某些领域抗生素的滥用已经导致了抗药性细菌的产生和发展，这些抗性细菌甚至可以在医院中被发现。对这一全球性问题的任何解决方案或办法，都应从不同的角度去考虑，因为这些方案或办法会影响到市场的不同部门（如农业、医疗保健和环境等部门）。这就是为什么有人呼吁减少抗生素和消毒剂或杀菌剂的使用，必须用其他方法来替代，如果较理想的话，这些替代方法不会导致抗性细菌较快地产生。此外，找到可以用来对抗多重抗药性细菌的替代品也应该是解决抗性问题的关键。

2 什么是噬菌体和溶菌酶？

噬菌体（Bacteriophages或 phages）（图 1）：是一种专门感染细菌的病毒，在被感染的细菌中，噬菌体繁殖产生大量新的病毒粒子（即病毒复制），一旦细菌解体，这些新的病毒粒子就会被释放出来。噬菌体这种吞噬细菌的能力使之可成为一种强大和专一性兼顾的杀菌剂，而且正是这种特性可以在治疗各种传染病时加以利用，即噬菌体治疗（或噬菌体疗法）。

图1 噬菌体抗菌-吞噬（杀死）细菌的机理

噬菌体治疗是20世纪初由Felix d'Herelle发现并且已在东欧使用了多年，直到抗生素的普遍使用为止。在波兰和前苏联，噬菌体治疗现仍在继续使用。如今，西方国家也正在越来越多地调查研究如何利用噬菌体治疗来对抗感染。

溶菌酶主要是具有较强杀菌活性的蛋白质。前面提到的噬菌体治疗中，由噬菌体编码形成的蛋白质就是溶菌酶。这种酶可以杀死某些细菌。大部分溶菌酶就是由噬菌体生产的细胞内溶菌素产品。这些细胞内溶菌素的显著功能就是摧毁噬菌体的宿主细菌。一旦噬菌体繁殖周期结束，就可以释放新生成的病毒粒子（噬菌体），见图2。

图2 溶菌酶抗菌机理

3 支持和反对的理由

要将一种新的物质作为抗菌剂使用时，需要与现有方法进行比较以评估其利弊。以下几个方面是它们的优点，也是支持使用的理由：

（1）噬菌体是一种在环境中广泛存在的微生物（每克土壤样品中可分离出108个噬菌体颗粒）。这意味着在现实生活中，人类、动物和植物大部分时间里都在接触它而不会产生明显的不良反应。

（2）噬菌体和溶菌酶的抗菌作用是非常专化的。在使用它们时只是针对特定的致病菌而其余无关细菌将不会受到影响。

（3）它们对抗性细菌和敏感细菌的杀菌效果相同。

（4）当感染病原菌而大量繁殖时，噬菌体的杀菌性能随之增强。

（5）细菌是溶菌酶生存的基础，也是溶菌酶的靶标，溶菌酶根据细菌的生存能力强弱而调整和改变其活动能力。因此，细菌很难据此做出适应性改变。这也似乎解释了为什么到目前为止还没有任何关于细菌对溶菌酶产生抗性的报道。

然而由噬菌体生成的抗生素确实有以下几个缺点：

（1）社会的接受度可能会是一个问题，因为它们和危险的病毒相关联（噬菌体实际上是一种病毒）。但是，这些噬菌体病毒对细菌具有特异性，因此，它们对人类、动物、植物和环境是无害的。

（2）对它们的使用需要对噬菌体的生物学和遗传学特性进行详细的研究。研究目的应该是确保在任何情况下噬菌体都不可能携带致病因子或能够向其他细菌传播致病因子。

（3）噬菌体对靶标细菌的特异性很高，这也意味着要消灭所有细菌的菌株，则必须使用不同宿主（细菌）范围的多种噬菌体的组合。

（4）必须关注噬菌体抗菌剂的抗性。细菌可能会对噬菌体产生抗性。联合使用多种不同的噬菌体将使抗性产生的可能性减至最小。值得注意的是，还没有对溶菌酶有抗性的细菌的任何报道。

4 噬菌体治疗的现状

有关噬菌体治疗的研究越来越多，这表明将有更多的关于噬菌体和溶菌酶的功效与安全方面的数据可供使用，特别是在消除影响人类健康、动物健康或环境中的致病菌方面。值得注意的是，一些生物技术公司（主要以美国为主）的研究意义重大，因为他们获得了多种这方面产品的许可。这些产品可用于农业生产链的不同部门，从农场动物疾病的治疗或预防到农场的消毒。与农业有关的一些应用实例如下：

（1）AgriPhage是美国一家公司（Intralytix,USA）生产的一种由多种噬菌体组成的商业化产品，主要针对植物的病原菌，治疗作物中的某些疾病（比如西红柿和辣椒）。

（2）Listex P100是由荷兰的一家公司（Micreos,the Netherlands）生产的一种含有6种噬菌体的用于食品领域的产品，主要用于去除某些营养品和工业设施中单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）。

（3）在动物健康领域，美国Intralytix公司已经开发出一些用于预防和治疗动物（包括农场动物和宠物）疾病的噬菌体产品。均业已商业销售，主要用于对付鸡的沙门氏菌Salmonella（PLSV-1）和产气荚膜梭状芽孢杆菌Clostridium perfringens（INT-401）。

（4）其他产品，如ListShield、EcoShield、SalmoFresh和ShigaShield，分别对单核细胞增生李斯特菌（L.monocytogenes）和大肠杆菌（E.coli）O157:H7、沙门氏菌（Salmonella）和志贺氏菌（Shigella）起作用，被用作预防措施，以阻止这些细菌从动物进入食物链。

（5）已经开发出了用于动物屠宰前对其皮肤进行消毒的产品。包括Ecolicide PX（美国Intralytix公司）和BacWash（美国OmniLytics公司）。

（6）最后还有一些产品是为了避免宠物食品中的致病菌感染而开发的，如Ecolicide,SalmoLyse和LystPhage（美国Intralytix公司）。

5 展望

以上实例当然还可以扩展到人类（医学）方面的应用。显然，这些产品是基于噬菌体的化合物作为抗菌剂的先例而使用在多个不同的部门或行业。

在这类产品中，最重要的问题之一是各国对其缺乏明确的规定。例如，美国农业部（USDA）和美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了这方面的多个产品用于农业方面。然而，虽然欧洲食品安全管理局（EFSA）已经完成了对某些食品防腐剂的评估，但还没有找到在欧盟各国使用该产品的结论性数据。针对动物健康方面的此类产品，目前没有得到欧盟的批准。不断有研究指出这一领域的巨大潜力。必须继续提供必要的数据，以便当局能够了解以后使用这些数据的真正价值。

（原文出处：Pig progress[J],2019,35(1):6-8.原文题目：Pros and cons of using phages and enzybiotics.原文作者：Pilar García Suárez,Ana Rodríguez González.徐州生物工程职业技术学院 张振玲译.）