阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血清Nesfatin-1水平变化及临床意义

蔡文灿 李彤 刘彦明 钱春艳 陈伟娟

[摘要] 目的 探究阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）患者血清攝食抑制因子-1（Nesfatin-1）水平变化及临床意义。 方法 选取2016年6月～2017年6月于广东省韶关市粤北人民医院（以下简称“我院”）就诊的OSAS患者50例作为OSAS组，并根据呼吸暂停低通气指数（AHI）又分为轻度亚组10例、中度亚组24例、重度亚组16例;另选取同期于我院体检中心就诊的健康体检者30名作为对照组。比较OSAS组和对照组的血清Nesfatin-1水平、Epworth嗜睡量表（ESS）评分、AHI、最低血氧饱和度（LSaO2）及最长呼吸暂停时间（Tmax）。观察OSAS不同亚组的血清Nesfatin-1水平、ESS评分、LSaO2及Tmax。采用Pearson相关性分析ESS评分、AHI、Tmax及LSaO2与血清Nesfatin-1水平的相关性，采用受试者工作特征曲线（ROC）评价Nesfatin-1在OSAS中的诊断效能。 结果 OSAS组的血清Nesfatin-1水平、ESS评分、AHI均显著高于对照组，LSaO2显著低于对照组，Tmax显著长于对照组（P < 0.05）。轻度亚组、中度亚组、重度亚组的血清Nesfatin-1水平、ESS评分、Tmax随病情程度加重而逐渐升高，LSaO2随病情程度加重而逐渐降低（P < 0.05）。OSAS组患者ESS评分、AHI、Tmax均与血清Nesfatin-1水平呈正相关（r = 0.711、0.621、0.357，均P < 0.05），LSaO2与血清Nesfatin-1呈负相关（r = -0.477，P < 0.05）。以血清Nesfatin-1 ≥ 4.8 μg/L为诊断标准，诊断OSAS的敏感度为81.52%，特异度为76.17%。 结论 OSAS患者血清Nesfatin-1水平存在异常升高，且升高程度与病情严重程度相关，对于临床诊疗具有指导意义。

[关键词] 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征;呼吸暂停低通气指数;摄食抑制因子-1;代谢紊乱

[中图分类号] R765          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）10（a）-0162-04

Changes and clinical significance of serum Nesfatin-1 level in patients with obstructive sleep apnea syndrome

CAI Wencan   LI Tong   LIU Yanming   QIAN Chunyan   CHEN Weijuan

Department of Laboratory， Yuebei People′s Hospital of Shaoguan City， Guangdong Province， Shaoguan   512026， China

[Abstract] Objective To investigate the expression of serum Nesfatin-1 in patients with obstructive sleep apnea syndrome （OSAS） and its clinical significance. Methods Fifty patients with OSAS admitted to Yuebei People′s Hospital of Shaoguan City， （"our hospital" for short） from June 2016 to June 2017 were selected as OSAS group and divided into mild subgroup （10 cases）， moderate subgroup （24 cases） and severe subgroup （16 cases） according to apnea hypopnea index （AHI）. Another 30 healthy subjects visited the physical examination center of our hospital in the same period were selected as control group. Serum Nesfatin-1 level， Epworth sleepiness scale （ESS） score， AHI， minimum oxygen saturation （LSaO2） and maximum apnea time （Tmax） were compared between OSAS group and control group. Serum Nesfatin-1 level， ESS score， LSaO2 and Tmax in different subgroups of OSAS were observed. Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between ESS score， AHI， Tmax and LSaO2 and serum Nesfatin-1 level. Subject working characteristic curve （ROC） was used to evaluate the diagnostic efficacy of Nesfatin-1 in OSAS. Results Serum Nesfatin-1 level， ESS score and AHI in OSAS group were significantly higher than those in control group， LSaO2 in OSAS group was significantly lower than that in control group， and Tmax in OSAS group was significantly longer than that in control group （P < 0.05）. Serum Nesfatin-1 level， ESS score and Tmax in mild， moderate and severe subgroups increased with the severity of the disease， while LSaO2 decreased with the severity of the disease （P < 0.05）. ESS score， AHI and Tmax in OSAS group were positively correlated with serum Nesfatin-1 level （r = 0.711， 0.621， 0.357， all P < 0.05）， and LSaO2 was negatively correlated with serum Nesfatin-1 （r = 0.477， P < 0.05）. The sensitivity and specificity of serum Nesfatin-1 （≥ 4.8 μg/L） for diagnosis of OSAS were 81.52% and 76.17% respectively. Conclusion The level of serum Nesfatin-1 in OSAS patients is abnormally elevated， and the degree of elevation is related to the severity of the disease， which has guiding significance for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Obstructive sleep apnea syndrome; Apnea hypopnea index; Nesfatin-1; Metabolic disturbance

阻塞性睡眠呼吸暫停综合征（OSAS）是一种常见的耳鼻喉科疾病。患者主要表现为夜间睡眠过程中打鼾，反复出现呼吸暂停或觉醒，伴晨起头痛、嗜睡、记忆力下降等症状，严重者还可出现认知障碍，且常合并一系列心脑血管疾病和代谢疾病[1]。目前的标准诊断方法为多导睡眠监测[2]。但由于其存在耗时长、费用高等缺点，无法为后续诊治提供持续证据。寻找可靠且易于检测的血清学指标对提高OSAS的临床诊疗效果有重要意义。研究表明，摄食及代谢调节因子在OSAS及其并发症的发病中扮演着重要角色，其中内脏脂肪素、瘦素等均已被证实在OSAS患者中存在表达异常[3-4]。血清摄食抑制因子-1（Nesfatin-1）是近年发现的一种摄食调节因子，其在摄食调节、情绪及认知、睡眠调控等方面均发挥着重要作用[5]。但针对其在OSAS临床诊疗中作用的研究还较少。故本文旨在探讨OSAS与Nesfatin-1水平的关系，并进一步探究其与各项相关临床指标的相关性，以期为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6月～2017年6月于广东省韶关市粤北人民医院（以下简称“我院”）确诊为OSAS的患者50例，作为OSAS组。纳入标准：①符合《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》（2011年版）中诊断标准[6];②年龄18～<65岁;③此前未接受过OSAS相关诊疗。排除标准：①有肿瘤、严重心脑血管及代谢基础疾病;②近2个月内有感染性疾病、重大外伤及手术;③妊娠期妇女。OSAS组男32例，女18例;年龄（37.02±3.20）岁，颈围（34.10±5.30）cm，体重指数（BMI）（22.17±4.77）kg/m2。根据睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）又分为轻度亚组10例、中度亚组24例、重度亚组16例，分度标准[6]：5～15次/h为轻度，>15～30次/h为中度，>30次/h为重度。选取同期于我院体检中心就诊的健康体检者30名作为对照组，其中男19名，女11名;年龄（38.00±2.91）岁，颈围（33.51±4.02）cm，BMI（21.42±3.59）kg/m2。OSAS组和对照组的性别、年龄、颈围、BMI等比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理审查委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 多导睡眠监测  对所有实验对象进行多导睡眠监测。多导睡眠监测仪采用Embletta X100多导睡眠监测系统，监测项目包括鼻气流、指脉氧、心电、脑电、体位等，监测指标包括AHI、最低血氧饱和度（LSaO2）与最长呼吸暂停时间（Tmax）;被测者于测试前24 h禁止服用精神活性药物、安眠药、茶、咖啡及运动饮料等，测试时间为23∶00至次日晨7∶00。其余操作均严格遵照说明书执行。

1.2.2 血清Nesfatin-1测定  所有研究对象均于PSG次日晨8∶00抽取空腹肘静脉血 8 mL，4℃ 3000 r/min条件下离心15 min，离心半径为13 cm，取上层血清储存于-80℃冰箱。采用上海酶联生物科技有限公司（生产批号：20160508）生产的酶联免疫吸附试剂盒，用酶联免疫吸咐试验测定采集的血清中Nesfatin-1含量。所有实验操作均严格遵照试剂盒内附说明书执行。

1.2.3 临床症状评估  所有实验对象均填写Epworth嗜睡量表（ESS）进行临床症状评估[7]。ESS通过对坐着阅读、饭后休息、看电视等8种不同场景进行瞌睡程度评分，其中0分为不会瞌睡，1分为瞌睡可能性很小，2分为出现瞌睡的可能性中等，3分为很可能出现瞌睡，汇总分值越高，提示瞌睡倾向越明显。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS 23.0统计软件进行分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组比较采用成组t检验，多组比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验;计数资料组间比较采用χ2检验;相关性分析采用Pearson线性相关性分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 OSAS组与对照组相关临床指标比较

OSAS组的血清Nesfatin-1水平、ESS评分、AHI均显著高于对照组，LSaO2显著低于对照组，Tmax显著长于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 OSAS不同亚组相关临床指标比较

轻度亚组、中度亚组、重度亚组的血清Nesfatin-1水平、ESS评分、Tmax随病情程度加重而逐渐升高，LSaO2随病情程度加重而逐渐降低，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

注：与轻度亚组比较，*P < 0.05;与中度亚组比较，#P < 0.05。OSAS：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征;Nesfatin-1：血清摄食抑制因子-1;ESS：Epworth嗜睡量表;LSaO2：最低血氧饱和度;Tmax：最长呼吸暂停时间

2.3 ESS评分、AHI、Tmax及LSaO2与血清Nesfatin-1水平的相关性分析

OSAS组ESS评分、AHI、Tmax均与血清Nesfatin-1水平呈正相关（r = 0.711、0.621、0.357，均P < 0.05），LSaO2与血清Nesfatin-1水平呈负相关（r = -0.477，P < 0.05）。

2.4 OSAS患者血清Nesfatin-1水平的诊断价值

以1-特异度为横坐标，敏感度为纵坐标，绘制ROC曲线。ROC曲线下面积为0.80，AUC的95%CI：0.71～0.89;以血清Nesfatin-1 ≥ 4.8 μg/L为判断标准（理论阈值），诊断OSAS的敏感度为81.52%，特异度为76.17%。

3 讨论

OSAS是一种常见于成年男性的慢性呼吸睡眠疾病。目前认为，其作为代谢综合征的一部分，与代谢异常关系密切，因此，影响代谢疾病的相关因素对于OSAS的病理生理机制非常重要[8-10]。而摄食调节因子是机体代谢调控中的重要一环。近年来，多种摄食调节因子被证实在OSAS的发生和发展中发挥重要作用[11]。Nesfatin-1是日本Oh-I研究组于2006年新发现的一种摄食调节因子，是前体核组蛋白（NUCB2）经激素原转化酶裂解形成的3个片段之一，其在中枢和外周广泛分布并有多种功能，涉及抑制摄食、调节睡眠结构等[12]。研究表明，Nesfatin-1在脂肪代谢调节中发挥重要作用，且与2型糖尿病关系密切[13-14]。该因子在糖脂代谢紊乱中的重要地位，使其与OSAS之间的联系值得深入探讨。

本研究发现，OSAS组血清Nesfatin-1水平相比对照组明显升高，同时，血清Nesfatin-1水平随着病情的严重程度增加而水平升高，与既往研究结果类似[15]，提示Nesfatin-1表达异常参与OSAS的发病过程。可能的原因：糖尿病及血糖水平异常是OSAS发病的独立危险因素[7，13]，而Nesfatin-1通过其在糖代谢紊乱中发挥的重要作用促进OSAS的发生。研究表明，在大鼠体内，Nesfatin-1的前体核组蛋白NUCB2与胰岛素存在共表达，因此糖代谢紊乱时，NUCB2表达上调[16-17]，可能进一步导致其下游产物Nesfatin-1水平异常升高;也有研究认为，Nesfatin-1与胰岛素具有协同作用，其可能的机制是通过活化L型钙通道，促进钙离子内流，增强胰岛素调节血糖的作用[18]，且Nesfatin-1可上调并激活胰岛素受体，增加胰岛素的分泌，以改善胰岛素抵抗，因而糖代谢紊乱时外周血Nesfatin-1水平升高为机体代偿行为[19-20]。

本研究进一步发现，患者ESS评分、AHI、Tmax均与血清Nesfatin-1水平呈正相关，LSaO2与血清Nesfatin-1水平呈负相关。ESS评分、AHI、Tmax、LSaO2等临床指标，均为目前临床用于评估OSAS发病及病情程度的良好指标，其与OSAS的相关性得到业界及指南认可[6]。Nesfatin-1与上述指标的显著相关性提示Nesfatin-1水平异常与OSAS的病情严重程度关系密切，其表达上调可能在疾病的发展过程中扮演重要角色。可能的原因是Nesfatin-1在下丘脑多个核团及情绪调节中枢分布广泛，其表达水平与下丘脑-垂体轴的功能关系密切[21-22]，而睡眠结构改变是OSAS患者的重要特征之一，长期的睡眠觉醒破坏周期性的睡眠结构，可能引起下丘脑-垂体轴功能失调，进而导致Nesfatin-1水平异常，而Nesfatin-1具有包括抑制摄食中枢、调节情绪和交感神经活性等多种神经内分泌作用[23]，其表达紊乱的后续影响可能会反馈性加重OSAS病情，形成恶性循环。最后，ROC曲线表明，以血清Nesfatin-1 ≥ 4.8 μg/L为判断标准，诊断OSAS的敏感度为81.52%，特异度为76.17%，提示Nesfatin-1水平能提供较为可靠的辅助诊断信息，可作为OSAS筛查和病情评价的有效血清指标。

综上所述，本研究证实了OSAS患者血清Nesfatin-1水平存在异常，并与OSAS的病情程度相关，且具有诊断价值，为Nesfatin-1的临床应用与OSAS诊疗手段的丰富提供了新的可能。

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（收稿日期：2019-03-07  本文编辑：李亚聪）