肌层浸润性膀胱癌保留膀胱的三联疗法研究进展

曹月鹏 李伟健 燕翔

在世界范围内，膀胱癌的发病率居所有肿瘤发病率的第9位，而死亡率为第11位[1]。我国癌症中心的最新数据显示，膀胱癌的发病率和死亡率均列泌尿系肿瘤第1位[2]。膀胱尿路上皮癌中约25%为肌层浸润性膀胱癌[3]。目前高级别浸润性膀胱癌只能被动选择根治性全膀胱切除，同时行盆腔淋巴结清扫[4]。根治性全膀胱切除术后5年生存率约40%～60%[5]，其手术创伤大、术后并发症多，尿流改道严重降低了患者生活质量。同时，部分患者因基础疾病较多，或不愿尿流改道等，拒绝接受全膀胱手术[6]。因此寻求一种能够有效治疗肌层浸润性膀胱癌，同时能保留膀胱的治疗方法，对治疗膀胱癌十分必要。而近20年临床研究证明，三联保膀胱疗法对于肌层浸润性膀胱癌预后效果较好[7-10]。

一、三联保膀胱疗法发展过程

早在上世纪80年代，就有许多专家学者致力于探索安全可靠的膀胱癌保留膀胱治疗方法，这就催生了三联保膀胱疗法[7]。三联保膀胱疗法，即彻底电切+静脉化疗+精准放疗方案。

1995年Given等[11]报道，通过对94例行三联保膀胱疗法的膀胱癌患者进行长期随访(>5年)，其中53例(56%)最终保住了膀胱，但是这53例中有30例(57%)发生了局部复发。此研究中，在某些时间节点退出保膀胱疗法，而接受全膀胱切除的患者，与一直坚持保膀胱疗法的患者相比，其5年生存率差异有统计学意义(65% vs 40%，P<0.01)。因此他们谨慎地认为，三联保膀胱疗法可能只适用于部分有选择性的患者。有临床研究表明，对于肌层浸润性膀胱癌患者，最大限度地完全切除肉眼可见的肿瘤，可以显著提高三联保膀胱疗法患者的完全缓解率，其中完全切除为79%，未完全切除为57%[12]。近年来进一步研究发现，吉西他滨、顺铂等化疗药物可以增强放疗的敏感性，在化疗的同时给予放疗，可显著抑制膀胱肿瘤细胞的增殖[13]。因此，同时采用彻底电切+静脉化疗+精准放疗方案可大大提高保留膀胱的成功率。

二、三联保膀胱疗法方案

三联保膀胱疗法根据第一次膀胱复查活检时的时间不同及后续放疗方案的选择不同，可细分为两种方案：非连续方案和连续方案。非连续方案：为美国麻省总院率先提出[12]，现已为肿瘤放射治疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG)采用，方案为先行最大化的膀胱肿瘤电切术，术后行诱导性的放化疗(总剂量约为40 Gy)，然后行膀胱镜活检，如对放化疗敏感，出现完全缓解，再行巩固性放疗，然后定期膀胱镜复查；如果再有局部浅表复发，则再行膀胱肿瘤电切术及膀胱内灌注治疗，如果对放化疗不敏感，出现肌层浸润，则行挽救性全膀胱切除(图1)。

连续方案：现主要为厄兰大学及欧洲泌尿机构所采用[14-15]，流程为先行最大化的膀胱肿瘤电切术，术后连续行1～3个月放化疗，等待放化疗发挥作用后，再行膀胱镜复查，出现完全缓解，然后定期膀胱镜复查，如果患者对放化疗不敏感，仍然出现局部肿瘤复发进展，则需要进行补救性全膀胱切除(图1)。

图1 三联保膀胱疗法流程图

三、三联保膀胱疗法适应证与禁忌证

随着临床研究规模的不断扩大，多中心研究表明，选择合适的患者已成为三联保膀胱疗法成功与否的关键因素。理想的适应证包括：①明确诊断为肌层浸润性膀胱癌，且病理分期为T2期；②无肾积水；③无原位癌；④肉眼下可彻底切除肿瘤组织；⑤膀胱具有良好的容量和功能；⑥身体可以承受系统的放疗结合化疗的毒性。相对适应证：①明确诊断为肌层浸润性膀胱癌，且病理分期为T3a期；②肉眼不能完全切除肿瘤；③多发肿瘤；④膀胱功能或容量稍差。相对禁忌证包括：①病理分期为T3b～T4a；②原位癌；③局部淋巴结阳性。绝对禁忌证包括：①病理分期为T4b；②肿瘤导致的肾积水；③曾接受过骨盆放疗；④难以耐受化疗[8,10,16-17](表1)。

表1 适应证与禁忌证

四、三联保膀胱疗法临床预后

对于全膀胱切除和三联保膀胱疗法的生存时间比较，目前尚未有大规模的随机对照研究，但是，从多中心、大样本的回顾性研究来看，两种膀胱癌治疗方法的患者生存时间并没有统计学差异[9,18-19]。首先，对于肌层浸润性膀胱癌，临床研究表明，保留膀胱和全膀胱切除术后预后相当[17]。2014年Mak等[20]进行的单中心临床试验，共纳入468例肌层浸润性膀胱癌患者，总共6组RTOG试验数据(8802、8903、9506、9706、9906、0233)，包括5组Ⅱ期和1组Ⅲ期研究，中位随访时间为4.3年。结果表明，三联保膀胱疗法完全缓解率为69%，5年和10年总生存率(overall survival, OS)分别为59%及36%，5年和10年疾病特异生存率(disease-specific survival, DSS)分别为71%和65%。同时，有学者严格筛选了多中心试验数据，共纳入10 265例根治性全膀胱切除和3 131例三联保膀胱疗法患者，进行高质量的临床荟萃分析。结果表明，三联保膀胱疗法组5年存活率为57%，根治性全膀胱切除组5年存活率为52%；接受三联保膀胱疗法相对于根治性全膀胱切除治疗的死亡率的危险比为1.22(95%CI=1.13～1.32)，提示相对于根治性全膀胱切除组，三联保膀胱疗法组的绝对获益为5%。多变量分析显示，相对于根治性全膀胱切除，三联保膀胱疗法可以作为一个影响预后的单独变量[21]。

除了考虑生存时间上的差异，患者选择三联保膀胱疗法很重要的原因是其可以保留膀胱功能。Weiss等[22]研究发现，在112例采用三联保膀胱疗法的患者中有79%可以保留膀胱功能。Zietman等[23]通过问卷调查和尿流动力学研究表明，采用三联保膀胱疗法的患者有75%可以保留膀胱功能。

因为患者大部分的膀胱功能得以保存，所以三联保膀胱疗法明显提高了患者的术后生活质量。Mak等[24]比较了采用三联保膀胱疗法和全膀胱切除疗法患者的生存质量，结果显示，三联保膀胱疗法组的生活质量评分比全膀胱切除组平均高9.7分(100分制)。尤其在全身整体功能、肠道功能以及性功能方面，三联保膀胱疗法优势更明显。

五、三联保膀胱疗法面临的困难与机遇

1.膀胱肿瘤电切的充分性：高质量、最大化的经尿道膀胱肿瘤电切术是三联保膀胱疗法的前提和保证。最大化的电切术可以明显降低膀胱肿瘤的复发率，同时延长生存时间，可以说是三联疗法的基石[25-26]。然而，由于肿瘤位置的特殊，或者显像设备的局限，有些肿瘤肉眼难以发现，因此可能造成电切不够彻底。但是，近些年来，蓝色荧光膀胱镜的使用大大提高了肿瘤电切的质量和完整性[27]。有研究表明，相对于普通的白色光源膀胱镜，荧光膀胱镜可提高Ta期肿瘤14.7%的电切率(P<0.001)，可提高原位癌40.8%的切除率(P<0.001)[28]。也有学者指出，使用荧光膀胱镜电切的患者与普通膀胱镜电切的患者相比，1年内肿瘤的复发率显著降低(34.5% vs 45.4%；P=0.006)[29]。同时，随着显像荧光镜等一批新的设备正在研发，现代成像技术水平不断提高，膀胱肿瘤电切充分性的问题将逐步得到解决。

2.化疗药物诱导的敏感性：目前，临床大部分的三联保膀胱疗法使用的化疗药物是吉西他滨、铂类和紫杉醇等，但有部分患者对化疗药物不敏感或者耐药，这使得同步化疗很难达到彻底缓解。近年来，人类基因测序数据研究表明，综合基因表达水平、基因突变以及基因拷贝数等分析，PPARG、APOBEC和PD-L1等为肌层浸润性膀胱癌的关键分子[30]。PD-L1在膀胱癌组织中相对于正常组织显著高表达，且在肿瘤组织的耐药、转移中发挥重要作用，目前已有针对PD-L1的靶向药物上市[31-32]。同时，有研究证实MRE11、P53、P21等基因的表达水平可以预测肌层浸润性膀胱癌的治疗效果，但还需进一步大样本临床试验证实[33]。因此，不久的将来，如能针对肿瘤标志物研发出具有诊断肿瘤敏感性的标志物，或者靶向药物，无疑将大大提高患者筛选的精确性以及治疗效果。

3.放疗的不良反应：放疗也是三联保膀胱疗法重要的组成部分，但是由于膀胱周围脏器较多且结构复杂，如不能合理控制放疗剂量及范围，必然导致膀胱及周围脏器功能紊乱。目前对于放疗剂量选择尚存在一定争议，大部分试验组选择54～70 Gy总剂量，每日照射剂量约1.8～2.0 Gy。然而，即使每日2.0 Gy照射剂量，也可能导致放射性膀胱炎、胃肠道功能失调等一系列不良反应。同时，照射部位也存在一定争议，如只照射肉眼可见的肿瘤部位，可能因肿瘤边缘遗漏而导致复发。如照射整个膀胱，可能使正常膀胱组织受损，降低膀胱的功能[34]。有研究表明，目前已有靶向药物，在降低膀胱癌表达PD-L1的同时，还有放疗增敏作用[35]。且随着近年来放疗技术的飞速发展，调强放疗(intensity modulated radiotherapy, IMRT)、图像引导放射治疗(image guided radiotherapy, IGRT)等先进技术已逐渐用于临床[36]。IMRT及IGRT，可利用计算机技术与物理学等相结合的技术，模拟膀胱及肿瘤的形态，对肿瘤部位加强照射，对边缘及正常组织减少甚至不照射，从而实现精准放疗，可显著降低放射剂量及并发症。

六、总结与展望

尽管根治性全膀胱切除同时行淋巴结清扫术目前仍然是肌层浸润性膀胱癌治疗的金标准。但是三联保膀胱疗法是近年来研究的热点，也是最有效的保留膀胱的办法。大量的临床研究证明，对于合适的病例，尤其是那些单病灶、没有远处转移的患者，选择三联保膀胱疗法比根治性全膀胱切除具有更长的生存时间及更好的生活质量。同时，随着基因诊断技术的提高及普及，病例的筛选将更有针对性，可最优化地预测患者达到完全缓解的可能性及对放化疗的敏感度，从而有针对性地实施保膀胱方案。随着科技的进步，新的技术不断用于放化疗，降低放化疗毒副作用的同时，研发放化疗协同方案，也是下一步研究的方向，这无疑将再次提高患者保膀胱的可能性。

最近，欧洲泌尿外科协会发布的肌层浸润性膀胱癌研究指南指出：三联保膀胱疗法已经是肌层浸润性膀胱癌可选择的方案之一[37]。因此，对于合适的病例，三联保膀胱疗法不失为一个明智的选择。