溴芬酸钠滴眼液在眼科中的临床应用

张晨晨，李艳霞，郑雅娟

0引言

非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是一类不含甾体结构的抗炎药，不仅具有良好的抗炎、镇痛和抗过敏作用，而且不产生激素类抗炎药引起的临床副作用。溴芬酸钠(bromfenac sodium ophthalmic solution，BRO)作为新一代NSAIDs，抗炎、镇痛作用强效且安全。随着对BRO药理作用机制和临床效用研究的逐年深入，许多学者还开发出BRO滴眼液在抗炎、镇痛领域外的其他眼科应用。本文就BRO滴眼液在眼科中的应用进展及前景作一综述，为临床合理使用提供参考依据。

1溴芬酸钠的药理机制和分子结构及特点

眼作为一个感知光线的器官，具有复杂且精细的生理结构，当其受到外界刺激如物理创伤、化学损伤时，磷脂酶A2促使细胞膜中的磷脂成分转化为花生四烯酸，继而经环氧合酶(cyclooxygenase，COX)催化为前列腺素(prostaglandin，PG)。后者通过破坏血-房水屏障，致使大分子蛋白、免疫复合体等进入房水，诱发眼部炎症，若引起黄斑水肿还可导致视力下降[1]。有文献表明极微量(ng级，ng=10-9g)的PG作用于眼部也可引起强烈的生理效应[2]。BRO作为新一代NSAIDs，是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸的衍生物之一，化学结构与酮洛芬和双氯芬酸类似，BRO的分子结构见图1，作用机制为特异性地与COX-2靶向结合，通过抑制COX-2的活性，阻断PG类炎症介质生成，切断花生四烯酸途径的炎症反应，从而发挥抗炎作用。在分子层面，溴原子的加入使BRO具有不同于其他NSAIDs的重要特点：(1)溴能提高分子亲脂性，促使其通过眼内各层组织细胞膜，从而增加作用的持续时间[3]。(2)苯环上第4位的溴发生的溴化反应使其镇痛和抗感染的作用时间延长[4]。(3)溴的修饰可增强其对COX-2活性的抑制。正是由于BRO独特的化学结构，使其既可有效抑制COX-2的活性，又作为一种高度亲脂分子具有极佳的渗透性。已有研究证实BRO可迅速穿透角膜，到达并分布(于)虹膜、睫状体、脉络膜和视网膜各层，在这些部位持续作用24h甚至以上，故BRO滴眼液日滴眼2次,较其他NSAIDs滴眼液日滴眼3～4次比较，使用更方便，患者依从性也更高[5-7]。同时，BRO滴眼液作用温和，对角膜上皮的刺激较小，临床上尚无其他不良事件的报道[8]。综上所述，BRO滴眼液在目前已知NSAIDs中，对COX-2活性的抑制作用最强[9]，抗炎、镇痛作用强，在眼科领域应用广泛，且还有许多有待开发的应用空间。

图1 溴芬酸钠的分子结构。

2 BRO滴眼液在眼科中的应用

2.1 抗炎作用目前临床上常用的抗炎药有糖皮质激素和NSAIDs两大类。糖皮质激素虽抗炎效果好，但易引起机体依赖性，短期内不可立即停药，长期用药又会导致出现白内障、眼内压升高、角膜上皮创口愈合迟缓等不良反应[10]，故人们开始意识到NSAIDs在眼科疾病治疗中的优越性。其中BRO对COX-2活性的抑制在目前已知NSAIDs中最为强效，研究证明, BRO抑制COX-2的效力是双氯芬酸钠的3.7倍；抑制PG生成的效力吲哚美辛和普拉洛芬的3.8倍和10.9倍[11-12]。同时，BRO滴眼液安全性高，作用于眼部不影响眼压，既无治疗相关的全身不良事件，也无肝毒性证据[13], 故其在眼部抗炎领域逐渐成为研究热点。

2.1.1眼部炎性疾病

2.1.1.1干眼症现阶段干眼症的治疗多考虑人工泪液替代疗法，虽可通过物理润滑在一定程度上缓解患者不适, 但尚未根本解决问题。鉴于干眼症常伴有泪膜渗透性增加及眼表炎症[14]，故Fuller等[10]认为，干眼症缘于眼表炎症导致的泪膜异常，建议使用抗炎药局部治疗。Fujishima等[15]对26例使用人工泪液1mo后症状无好转的干眼症患者加用BRO滴眼液1mo，结果加用BRO滴眼液后的患者,泪膜破裂时间明显长于单纯人工泪液治疗期间的泪膜破裂时间，说明BRO滴眼液治疗干眼症疗效明确。庞彦英等[16]研究发现，单用BRO滴眼液比单用人工泪液更能够缓解干眼症状，不仅治疗效果佳，且安全性较好。

2.1.1.2角结膜炎Uchio等[17]对22例春季角膜结膜炎(vernal keratoconjunctivitis,VKC)患者随机分组，两组均给予皮质类固醇和肥大细胞稳定剂治疗的同时，A组给予0.1% BRO滴眼液滴眼，B组给予安慰剂眼液(生理盐水)滴眼。平均观察20.9mo后发现，A组患者的复发率明显低于B组，表明A组预后效果更佳，且无不良反应发生，提示BRO滴眼液可作为VKC患者的长期基础用药。在治疗过敏性结膜炎方面，也有研究证实BRO滴眼液与氟米龙滴眼液疗效相当[18]。

2.1.2眼部术后炎症手术创伤刺激眼部可致PG生成并在眼部聚集，引起瞳孔缩小[2]，妨碍相关手术操作，影响手术进程。特别是白内障超声乳化术易造成机械损伤，诱发出炎症反应易导致黄斑水肿(cystoid macular edema,CME)，严重时可出现永久性视力损害[19]。在降低白内障超声乳化术后眼部炎症方面，有安慰剂对照试验发现，与安慰剂治疗的患者相比，使用0.09% BRO滴眼液 (qd或bid)的患者术后第1d眼痛消失，术后第15d眼部炎症完全清除[20-21]。在降低白内障超声乳化术后CME发生率方面，BRO滴眼液与其他NSAIDs治疗效果相当[22]，但因BRO滴眼液点眼次数少，患者对其依从性更高。与外用皮质类固醇激素相比，NSAIDs在预防白内障超声乳化术后CME的随机对照研究[23]表明，包括BRO滴眼液在内的NSAIDs组在术后1mo内CME发生率(3.8%)明显低于皮质类固醇激素组(25.3%)。BRO滴眼液对治疗CME也有一定的效用，表现为对慢性CME患者在玻璃体腔注射曲安奈德和贝伐珠单抗基础上，随机辅加四种NSAIDs滴眼液(0.1%双氯芬酸，0.4%酮咯酸，0.1%奈帕芬胺和0.09%溴芬酸钠)中的任一种行抗炎治疗，在治疗第16wk时，只有BRO滴眼液组和奈帕芬胺滴眼液组出现视网膜厚度的下降，且BRO滴眼液组(36%，P=0.0113)的平均视网膜厚度下降幅度明显大于奈帕芬胺滴眼液组(49%，P=0.0048)和安慰剂组(14%)[24]。

2.1.3 中心性浆液性脉络膜视网膜病变中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy,CSC)虽具有一定自限性，但部分患者易复发、预后差。既往研究提示，PG导致的炎症反应可能是CSC的主要发病机制，故在CSC早期进行抗炎治疗十分重要[25-26]。Chong等[27]最早报道1例仅行局部抗炎治疗的CSC病例，在18wk抗炎治疗后，患者病情好转。阴洁等[28]通过临床试验提出，局部使用0.1% BRO滴眼液比保守观察对治疗急性CSC更加安全、有效。

2.2镇痛作用PG除导致眼部炎症外，还可提高痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性。而BRO滴眼液可通过阻断PG生成，达到镇痛效果。

2.2.1玻璃体腔注射Georgakopoulos等[29]对65例行玻璃体腔注射的患者进行疼痛评估发现，于玻璃体腔注射前局部BRO滴眼液点眼，可明显减轻注射当时及注射6h后的疼痛。

2.2.2屈光手术后的镇痛作用随着人们生活水平的提高，屈光手术在眼科领域飞速发展，虽然手术操作日臻完善，但术后损伤仍不可避免，存在术后疼痛感、烧灼感、异物感等眼部刺激症状。BRO滴眼液在各类屈光手术如准分子激光角膜上皮下磨镶术[30-34]、激光原位角膜磨镶术[ 31,35-37 ]、前弹力层下准分子激光原位角膜磨镶术[38]、飞秒激光小切口角膜微透镜取出术[39]和准分子激光屈光角膜切削术[40-41]的抗炎镇痛方面，起到与激素类滴眼液相当的效果，却无激素副作用，是激素类抗炎镇痛药的替代选择之一。

2.3抗新生血管作用新生血管的形成是湿性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,ARMD)的重要发病机制[42]，炎症的出现不仅推动ARMD的发展及恶化[43],还导致新生血管长期处在炎症状态进而出现通透性增加、渗出增多，加速炎症进展，形成恶性循环[44]。目前ARMD的治疗多采用玻璃体腔注射抗新生血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)类药物，通过靶向结合并抑制VEGF，抑制新生血管形成，降低和控制视网膜水肿及渗出。有研究发现[45]，NSAIDs中的酮咯酸可以抑制VEGF,从而抑制脉络膜新生血管的生成，提示同属NSAIDs的BRO除抗炎作用，也具有一定的抗新生血管作用。Yoshinaga等[46]的实验大鼠模型证实了BRO通过抗氧化蛋白血红素加氧酶-1的依赖途径，降低VEGF表达，抑制脉络膜新生血管形成。Flaxel等[47]通过一项前瞻性Ⅱ期临床试验发现，玻璃体内雷珠单抗注射联合BRO滴眼液组(试验组)与单纯玻璃体内雷珠单抗注射组(观察组)比较，两组黄斑中心凹视网膜厚度均变薄，且试验组较对照组的变化幅度更大，说明BRO滴眼液联合治疗对新生血管性ARMD的黄斑中心凹视网膜厚度变薄有增益效果，即局部BRO滴眼液治疗与抗VEGF治疗有协同作用。同期Gomi等[48]研究还发现，BRO滴眼液联合雷珠单抗注射治疗与单纯雷珠单抗注射治疗比，前者在获得相等视力改善条件下，为期6mo试验内的雷珠单抗注射次数减少。这对缓解患者经济压力，提高其生活质量无疑是巨大的福音。

2.4抑制HLECs细胞增殖、迁移和转分化作用后囊膜混浊(posterior capsular opacification,PCO)作为白内障术后的常见并发症，严重影响术后视力恢复[49]。现阶段常用的PCO防治方法为消除或尽可能减少残余人晶状体上皮细胞(human lens epithelial cells,HLECs)，抑制其增殖、迁移、上皮间质化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)。最新的报道发现BRO可通过抑制ERK/GSK-3β/Snail信号通路，达到抑制HLEC-B3细胞的迁移及EMT的目的[50]。这种无创、温和的药物治疗较二次手术对防治PCO更有应用价值。

2.5抑制视网膜神经胶质细胞增生作用大鼠视神经钳夹伤(optic nerve crush,ONC)模型常作为验证视神经保护疗法[51]和青光眼视神经损伤[52]的简易模型。ONC起病急、损害大，快速损伤绝大部分视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells,RGCs)[53]的同时，还可激发炎症反应[54]。Rovere等[55]将0.09%BRO滴眼液应用到大鼠ONC模型中发现，BRO滴眼液不仅有效抑制ONC后视网膜神经胶质细胞的增生，还可提高RGCs在ONC后的存活率。众所周知，RGCs作为视觉通路上重要的一环，其损伤和死亡是导致青光眼视功能损害的根本原因，故增强RGCs存活能力是近年来治疗青光眼视神经病变的一个重要方向。BRO滴眼液在大鼠ONC模型中的试验结果提示BRO滴眼液在青光眼视神经保护领域有着巨大的应用前景[55]。

2.6抑制免疫反应作用虽然NSAIDs主要作用于炎症细胞，但相关文献证实，NSAIDs既可抑制T细胞的活化、增殖，也可抑制白细胞介素-2及肿瘤坏死因子的生成[56-58]。Chen等[59]最新研究发现，青光眼在高眼压得到有效控制后，视神经损害仍进展的原因是由于针对HSP27的特异性T细胞介导的自身免疫反应,这无疑为青光眼视神经损害的免疫假说提供了强有力的依据。如有可能应用NSAIDs作为视神经的保护方法，不仅对青光眼，也对其他视神经变性疾病的治疗具有重要意义。BRO作为NSAIDs中强效的抗炎镇痛药，可能对自身免疫反应导致的视神经损害具有一定的治疗作用，尚需进一步临床研究。

3小结

BRO因其独特的化学结构具有极佳的亲脂性，可快速渗透到眼内各组织并滞留较长时间，在目前已知NSAIDs中，对COX-2活性的抑制作用最强。BRO滴眼液作用于眼部既能抗炎镇痛，又可避免发生激素类药物的副作用，具有强效、安全、便利的特点。随着对BRO药理机制的不断深入，其在抗新生血管、抑制HLECs细胞增殖分化、抑制视网膜神经胶质细胞增生和抑制免疫反应各方面均取得令人振奋的新进展，特别在视神经保护领域，BRO滴眼液可能会发挥重要的作用，这些对青光眼和其他视神经变性疾病等眼科多种疾病的防治都具有重大意义。