早期筛查是防治糖尿病血管并发症的关键措施

潘锋

2017年国际糖尿病联盟统计数据显示，全球约有4.25亿成人糖尿病患者，其中中国糖尿病患者达1.144亿人，占全球的四分之一，居世界首位。5月17日，“中国脑卒中大会2019——糖尿病及代谢综合征与卒中论坛”在北京举行，中日友好医院内分泌科主任邢小燕教授在题为《努力提高糖尿病血管并发症防治水平》的主题报告中指出，糖尿病的主要危害是大血管和小血管并发症，糖尿病肾病（DKD）、糖尿病视网膜病变（DR）和糖尿病心血管病等血管并发症是导致患者致残致死的主要原因，积极的降糖治疗和控制危险因素有助预防或延缓血管并发症发生，国内外指南都建议对糖尿病患者常规进行血管并发症筛查，以利早期诊断、早期治疗和对患者的综合管理。

早期筛查延缓DKD进展

邢小燕教授介绍，《新英格兰医学杂志》发表的一项名为Steno-2的研究显示，与对照组相比，强化治疗组通过强化降糖、降压、调脂以及更多地应用他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）和阿司匹林治疗，糖尿病心血管事件、DKD和DR的发病风险分别下降53%、61%、58%，提示全面控制动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险因素可使大血管和微血管获益。但来自北京大学人民医院的“3B研究”显示，我国2型糖尿病心血管危险因素控制不佳，以糖化血红蛋白小于7%为指标，血糖达标率仅为47.7%，而血压达标率只有28.4%，血脂达标率仅为36.1%，三项均达标的仅为5.6%。

邢小燕教授说，DKD是导致糖尿病终末期透析（ESRD）的主要原因之一。目前我国慢性肾病（CKD）患者约1.2亿，其中肾小球肾病是ESRD的主要原因，占57.4%，其次是DKD，占16.4%，高血压肾病占10.5%，而美国、英国等国家ESRD的第一位原因是DKD。2016年发表的一项大样本研究显示，我国2型糖尿病DKD患病率为10%至40%，DKD患者高达2430万，已成为CKD的首要病因。一项纳入了43项研究，超过100万病例的荟萃分析显示，糖尿病增加CKD患者心血管疾病（CVD）风险和死亡风险。通过分析我国住院患者DKD、肾小球肾炎等相关慢性肾病流行趋势发现，从2011年起，肾小球肾炎住院患者人數开始下降，而DKD患者住院人数逐年增加。由于我国糖尿病人群基数超过1亿，预计未来DKD将可能成为ESRD的主要人群。

邢小燕教授强调，早期筛查诊断可显著减少糖尿病进展为终末期肾病可能。一项回顾性研究分析了来自2000年至2009年的18岁以上2型糖尿病患者数据，样本量达到121395例。研究发现早期检测eGFR，早期诊断并采取相应防范措施，可使糖尿病患者进展为终末期肾病的危险性减少80%。尿白蛋白不是诊断DKD的必备条件，一项来自意大利的研究发现，约60%的eGFR中重度降低患者，尿白蛋白检测仍然正常，因此中华医学会糖尿病学分会（CDS）指南对DKD诊断做了更新，定义为白蛋白尿大于等于30 mg/g或（和）eGFR下降，同时排除其他CKD，并建议DKD确诊后要进行肾功能分期。确诊为1型糖尿病的DKD患者常合并视网膜病变，但视网膜病变不是诊断2型糖尿病DKD的必备条件。部分2型糖尿病患者起病时即出现肾病，但并不一定伴有视网膜病变，如果存在视网膜病变则发生DKD风险更高。

“1型糖尿病诊断后5年应进行DKD首次筛查，2型糖尿病一经诊断就应进行筛查，此后应每年筛查。”邢小燕教授说。

DKD药物治疗新进展

邢小燕教授说，2017年CDS指南在有关DKD的治疗中对ACEI和ARB做了推荐。糖尿病伴高血压UACR大于300 mg/g，或eGFR小于60 ml/min作为强烈推荐，UACR 30 mg/g至300 mg/g作为推荐首选。糖尿病不伴高血压但有白蛋白尿者，目前认为使用ACEI 和ARB 可以延缓蛋白尿进展，但对肾脏终点事件证据不足。

邢小燕教授介绍，近年来DKD药物治疗研究不断取得新进展，其中肠促胰素、SGLT-2抑制剂获得了充分的临床研究证据，另外盐皮质激素受体拮抗剂、CCR2拮抗剂等也值得期待。研究发现，肠促胰素的肾脏保护机制包括葡萄糖依赖的降糖，减少肾小球高压，降低循环高血压，减轻代谢紊乱和降低炎症因子水平等。SGLT-2抑制剂对肾脏的潜在保护机制可能与其本身的降糖和改善代谢作用相关，也可能存在独立于降糖以外的肾脏获益。LEADER等多个研究证实，肠促胰素、SGLT-2抑制剂可降低复合肾脏事件风险，“CREDENCE肾脏结局研究”首次证实了降糖药的肾脏硬终点获益。2019年美国糖尿病学会（ADA）指南推荐，对于伴CKD的2型糖尿病无论是否伴有CVD，均可考虑使用已证实可降低CKD进展风险及心血管事件发生风险的SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂。对于以心衰或CKD为主的，当eGFR在恰当水平时优先选择心血管结局试验（CVOT）中，具有延缓心衰或CKD进展的SGLT-2抑制剂。

邢小燕教授强调，DKD需要综合治疗和定期随访。综合治疗措施包括改变不良生活方式，加强营养，血糖达标，血压达标，纠正血脂异常，透析治疗和肾移植。所有DKD需每年检查UACR、血清肌酐和血钾水平;3期至4期DKD需密切随访相关代谢紊乱指标并根据病情严重程度确定随访频率，当DKD进展到4期或5期时应考虑肾脏替代治疗。

高度重视DR筛查

邢小燕教授说，DR是成人新发失明最常见病因。数据显示，在全球DR患者中，任一视网膜病变占34.6%，增殖性视网膜病变占6.96%，黄斑变性占6.81%。美国40岁以上DR发病率为40.3%，其中8.2%威胁到视力。中国DR发病率为24.7%至37.5%，增殖性视网膜病变为3.3%至7.4%。

邢小燕教授介绍，目前DR的国际临床分级标准仍延用2002年版分级，包括糖尿病视网膜病变分级和黄斑水肿分级，非增生型糖尿病视网膜病变（NPDR）和黄斑水肿可能早期无临床症状，隐蔽性大，危害大。高危增生性糖尿病视网膜病变（PDR）5年内出现严重视力减退风险高达60%，从有临床意义的黄斑水肿到中度视力减退风险达30%，及时发现和治疗PDR可将视力严重减退风险降至2%以下。有研究显示，眼底筛查可降低DR严重失明风险，2型糖尿病每年1次眼底检查可使失明发生率降低94.4%。糖尿病病程长，患者普遍存在数年隐性糖尿病期，因此在诊断糖尿病时存在DR的风险很大，应高度重视DR筛查。

中华医学会眼科学会眼底病学组2014年发布的《糖尿病视网膜病变临床诊疗指南》建议，1型糖尿病首次确诊时间为青春期前或青春期，可在12岁开始筛查，青春期后发病一旦确诊即要进行筛查，随访频率为每年1次。2型糖尿病首次筛查时间为确诊时间，随访频率为每年1次。妊娠糖尿病首次筛查时间为妊娠前或妊娠前3个月，随访频率建议NPDR中度者每3个月到12个月1次，NPDR重度者每1个月到3个月1次。DR评估项目包括临床指标和眼部指标，临床指标包括糖尿病病程、血糖、糖化血红蛋白、血压、血脂、体重、蛋白尿，用药史和其他病史等，眼部指标有视力、眼压、房角和眼底等。评估内容包括DR诊断与分期、周边视网膜与玻璃体检查、玻璃体积血、视网膜牵拉、牵拉视网膜脱离以及新生血管和黄斑水肿。

邢小燕教授强调，DR防治宜在早期，糖尿病诊断后无论是否伴有视网膜病变都应积极全程降糖、降压和调脂。一旦进入NPDR-轻度Ⅰ期和NPDR中度-Ⅱ期，就要进行保护血-视网膜屏障特异性治疗，进入NPDR重度-Ⅲ期和PDR期后则要进行眼科专科治疗，包括激光光凝、抗血管内皮生长因子（VEGF）球内注射和玻璃体切除等。

全面管理心血管并发症危险因素

邢小燕教授说，与非糖尿病人群相比，糖尿病发生CVD的风险增加2倍到4倍，约70% 2型糖尿病患者死于血管并发症，心血管并发症已成为糖尿病致死的主要原因。有研究显示，糖尿病发生心衰风险增加2倍到5倍，确诊心衰的患者如伴有糖尿病，其发生CV死亡或全因死亡的概率将增加60%至80%，英国的一项流行病学研究显示，2型糖尿病患者合并ASCVD的比例占所有心血管疾病的81.7%，努力降低糖尿病心血管系统总体风险已成为糖尿病防控的主要目标之一。我国发布的《糖代谢异常与动脉粥样硬化性心脏疾病临床诊断和治疗指南》《中国成人2型糖尿病患者动脉粥样硬化性脑心血管疾病分级预防指南》等都对糖尿病合并心血管疾病的筛查、诊断和治疗给出了指导性建议。

邢小燕教授介绍，ASCVD主要包括冠心病、脑卒中、外周动脉病变等，所有糖尿病都是ASCVD高危患者，糖尿病合并一种或一种以上心血管危险因素或靶器官损害的是ASCVD极高危患者，上述两类人群均建议进行ASCVD筛查诊断。目前常用的靶器官损伤筛查方法有踝肱指数、颈动脉内中膜厚度和颈动脉斑块、脉搏波传导速度评估的动脉僵硬度等，但这些诊断工具的附加预测价值仍未确定。

冠心病、缺血性脑卒中和外周动脉闭塞性病变的筛查诊断，需根据临床症状和体征并结合辅助检查。临床推荐对于糖尿病病程超过10年，合并卒中、颈动脉粥样硬化、周围动脉粥样硬化等的ASCVD冠心病患者进行心电图运动负荷试验、动态心肌显像或负荷超声心动图检查，上述检查提示无症状心肌缺血者，可酌情进行冠状动脉CTA检查并计算钙化积分。对于病程较长、高龄以及血糖控制不满意的糖尿病患者，应借助颅内外血管超声、头颅CT、磁共振及血管成像手段进行缺血性脑卒中筛查，以便早期发现患者是否存在无症状性颈动脉病变或无症状性脑梗死。伴有外周血管疾病危险因素的患者应每年至少筛查2次，旨在溃疡出现前就能明确诊断，对于已出现足溃疡、坏疽的患者，不论年龄大小，均应进行全面动脉病变检查及评估。

2017年美国ADA指南有关ASCVD筛查推荐意见认为，不推荐对于无症状的ASCVD高风险患者进行常规筛查，理由是筛查能否使患者获益的研究证据不足，而且如果患者接受了很好的强化他汀、阿司匹林等治疗，其获益等同于血管重建术。但ADA指南同时建议：对有下列情况的应该考虑CVD筛查，一是非典型心脏症状，如不明原因的呼吸困难、胸部不适;二是存在血管疾病或症状，包括颈动脉杂音、一过性脑供血不足、中风、间歇性跛行、外周动脉疾病等。对于ASCVD治疗指南认为除非有禁忌症都应使用他汀、阿司匹林治疗，此外ACEI治疗可减少心血管事件，心梗后采用β受体阻滞剂治疗至少2年，二甲双胍可用于稳定性心衰治疗。

邢小燕教授介绍，降压是预防糖尿病血管并发症的主要措施，对于2型糖尿病血压控制目标及方案，目前国内外指南也有不同推荐。

ADA 2018指南将目标血压定为小于140/80mmHg，治疗应使用包括减少糖尿病心血管事件的药物，如ACEI、ARB等。为使血压控制达标常需使用多种药物，但不联用ACEI和ARB，ACEI或ARB也不与肾素抑制剂直接联用。AACE 2018指南将目标血压定为小于130/80 mmHg，治疗方案推荐以ACEI或ARB为基础的联合降压方案，包括钙拮抗剂、小剂量利尿剂和选择性β受体阻滞剂。CDS 2017年指南将目标血压定为小于130/80 mmHg，建议对老年或伴有严重冠心病的患者可采用相对宽松的降压目标值，推荐以ACEI或ARB为基础的联合降压方案，包括钙拮抗剂、小剂量利尿剂和选择性β受体阻滞剂。2019年ADA指南做了两点更新，一是建议对合并高血压的糖尿病患者，强调以患者为中心共同管理，制定个体化治疗目标。二是增加了关于ASCVD风险计算应用的相关讨论，纳入10年ASCVD风险评分作为总体风险评估的一部分，以制定最优治疗方案。

糖尿病合并血脂異常应在明确危险分层后进行个体化治疗，危险分层的依据是ASCVD病史、LDL-C水平、非HDL-C水平、是否伴有ASCVD危险因素、年龄、糖尿病病史等。治疗以降低LDL-C为首要目标，起始治疗宜直接使用中等剂量他汀并根据疗效和耐受情况适当调整剂量，若胆固醇水平不能达标，应与其他调脂药联合使用。糖尿病合并ASCVD应进行抗血小板治疗，每天75 mg至150 mg阿司匹林作为二级预防，阿司匹林过敏者可使用每天75 mg氯吡格雷作为二级预防。每天75 mg至100 mg的阿司匹林作为一级预防，可用于糖尿病心血管高危患者，高危患者指年龄50岁以上合并至少一项主要危险因素，如早发ASCVD家族史、高血压、血脂异常、吸烟或蛋白尿。

邢小燕教授说，2型糖尿病和ASCVD患者常合并心力衰竭，对此类患者应采取综合管理策略，在控制血糖的同时全面管理好各种心血管病危险因素，以期最大程度降低心血管事件和死亡风险。2017年CDS指南强调血糖控制目标应个体化，对于大多数非妊娠成年糖尿病患者糖化血红蛋白通常应小于7%。对于病程较短，预期寿命较长，无并发症，未合并CVD的患者，在无低血糖或其他不良反应的前提下，建议更严格的血糖控制目标，糖化血红蛋白通常应小于6.5%。对于有过严重低血糖发作史，预期寿命较短，有显著大血管或微血管并发症或有严重合并症，病程很长，采用各种治疗方法仍无法使糖化血红蛋白达标的患者，糖化血红蛋白水平可放宽到8%。

邢小燕教授最后说，如何将指南推荐和临床成功的经验植入到现实糖尿病管理中，还有许多路要走，防治糖尿病血管并发症，预防的意义大于治疗。应努力探索长期依从性好，有利于促进ASCVD危险因素控制达标，减少血管并发症的临床治疗方案并进行推广。

专家简介

邢小燕，女，教授，主任医师，研究生导师。现任中日友好医院内分泌科主任，中国医师协会内分泌代谢分会常委，中国老年保健医学研究会常委等职。长期从事内分泌代谢临床和研究工作，在诊断和治疗糖尿病及其血管并发症、代谢综合征等方面具有丰富经验。