刘瑾,肖西峰,苗叶,佟亚菲,孙惠君,张琬琳
(空军军医大学附属唐都医院妇产科生殖医学中心,西安 710038)
宫腔粘连(intrauterine adhesion,IUA)是子宫内膜结核、宫腔感染等各种因素引起的子宫内膜损伤,常继发于人工流产、清宫等宫腔操作,使子宫壁间形成纤维肌性或肌性粘连带,导致宫腔部分或全部封闭引起的以月经量减少、闭经、周期性下腹痛、不孕等为临床表现的综合征[1-2]。目前临床工作中IUA的治疗方法尚未统一,既往传统的治疗术式为冷刀或电器械的经宫腔镜IUA分解术,术后辅助雌激素治疗、羊膜移植等方式促进子宫内膜再修复,预防宫腔再次粘连,但对重度IUA患者的疗效欠佳[3]。麒麟丸是运用中医药学“肾主生殖”理论,在朱丹溪“五子衍宗丸”基础上研制的中成药[4-5],对男女性不孕不育、生殖系统疾病有治疗作用,其成分枸杞子和覆盆子通过补肾填精的作用提高子宫内膜的厚度和增加子宫内膜血流[6]。有研究表明,IUA分离术后辅助中药综合治疗对IUA术后月经量、色质及提高子宫内膜厚度有明显疗效[7]。本研究纳入术前IUA评分诊断为重度IUA的100例患者,粘连分离术后应用麒麟丸联合人工周期治疗,观察其临床疗效。
选取2016年10月至2017年12月因不孕症、复发性流产、月经量少、闭经于空军军医大学附属唐都医院生殖医学中心就诊的IUA患者为研究对象。
纳入标准:年龄≥22周岁,≤45周岁;均行宫腔镜检查,按照IUA临床诊疗中国专家共识提出的IUA诊断分级评分标准[8]得分19~28分,诊断为重度IUA;根据中医证候诊断标准[9],符合肾虚精亏、血气不足并经中医医师辨证确诊IUA;有IUA分离术手术指证、无明显手术禁忌;研究前6个月内未使用过性激素及中成药物;术前常规检查、血脂及乳腺B超未见有临床意义的异常。
排除标准:合并生殖系统肿瘤、感染;合并乳腺肿瘤、炎症等乳腺疾病;有心血管及血栓疾病史、家族史者;术前查激素提示已排卵者。
共纳入符合标准的重度IUA患者100例,随机分为研究组(50例)及对照组(50例)。所有患者对于本次治疗方法知晓明确,并签署知情同意书。研究方案通过空军军医大学附属唐都医院伦理委员会审核。
1.IUA分离术:两组患者均于早卵泡期,即月经干净3~7 d内未同房时入院治疗,手术在早卵泡期、同时检测血清孕酮(<9.51 nmol/L)提示未排卵时进行。常规消毒阴道及宫颈,膀胱截石位,地佐辛联合利多卡因局部麻醉,膨宫介质为生理盐水,膨宫压力150~180 mmHg,采用等离子针状电极行IUA分解术,恢复正常宫腔大小及形态,至双侧输卵管开口可见。
2.术后辅助用药:(1)对照组:雌孕激素序贯疗法。自术后当日给予戊酸雌二醇片(Delpharm Lille,德国)4 mg/d×21 d,于服用戊酸雌二醇的第14天加用地屈孕酮片(Solvay Pharmaceuticals,美国)20 mg/d×7 d。次月月经周期第1天继续给予戊酸雌二醇片4 mg/d×21 d,于服用戊酸雌二醇的第14天加用地屈孕酮片20 mg/d×7 d。共计3个周期。(2)研究组:雌孕激素序贯联合麒麟丸疗法。雌孕激素序贯疗法同对照组;同时于术后当日联合应用麒麟丸(广东太安堂药业)6 g/次,口服3次/d,持续用药,月经来潮停药,并于月经干净后给予麒麟丸(6 g/次,口服,3次/日)持续用药至来月经停药,共计3个周期。
3.复查/随访:自术后第7日起每隔7日于非月经期给予宫腔镜检查复查宫腔,观察宫腔大小、内膜色泽及输卵管开口情况。若发现有新生粘连形成,于镜下行粘连分解术,并于宫腔镜检查时去除宫腔凝血块。
记录患者自术后第1次复查至宫腔恢复正常所需复查宫腔镜的次数;记录患者术后宫腔恢复正常所需时长(手术日期至宫腔恢复正常的日期差值);分别记录术后3个月、4个月及>4个月恢复至正常宫腔的例数;记录恢复正常宫腔后12个月内IUA复发情况;测量患者治疗前后子宫内膜厚度改善状况(术前于经前一周行子宫附件阴式B超测量,术后恢复至正常宫腔后再次于经前一周行子宫附件阴式B超测量,子宫内膜厚度差值即治疗前后子宫内膜厚度的增长幅度);自术后宫腔恢复正常后两组患者分别行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕,记录两组的妊娠结局。
研究组与对照组患者的平均年龄、体重指数(BMI)、不孕年限、月经周期、术前IUA评分比较,均无显著性差异(P>0.05)(表1)。
表1 两组患者一般情况比较(-±s)
研究组与对照组患者术前子宫内膜厚度比较无统计学差异(P>0.05);治疗后两组患者子宫内膜厚度均较治疗前显著改善(P<0.05),且治疗后研究组子宫内膜厚度显著优于对照组[(0.29±0.14) vs. (0.17±0.12)cm,P<0.05],研究组患者子宫内膜厚度的增长显著高于对照组(表2)。
表2 两组患者治疗前后子宫内膜厚度比较(-±s)
注:与同组治疗前比较,*P<0.05;与研究组比较,#P<0.05
1.总体恢复/复发情况:研究组患者术后复查至宫腔恢复正常为止,所进行的宫腔镜检次数较对照组显著减少(P<0.05);研究组术后恢复至正常宫腔所需时长较对照组显著缩短(P<0.05);恢复至正常宫腔后随访12个月,研究组粘连复发率显著低于对照组(P<0.05)(表3)。
表3 两组患者治疗后宫腔镜检查复查情况及恢复时长比较[(-±s),n(%)]
注:与研究组比较,*P<0.05
2.不同时段恢复情况及术后妊娠情况:研究组术后不同时段宫腔恢复情况显著优于对照组(P<0.05),近半数患者(24/50)于3个月内恢复正常;自宫腔恢复正常后,患者行IVF-ET助孕,随访12个月,研究组50例患者的临床妊娠率为38.0%,对照组50例患者的临床妊娠率为32.0%,组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)(表4)。
表4 两组患者宫腔不同时段恢复情况及妊娠情况比较[(-±s),n(%)]
注:与研究组比较,*P<0.05
IUA的整体发病率约为0.3%,在有宫腔操作史的女性中约占21%,其临床表现主要为月经量减少、闭经、周期性下腹痛、不孕、子宫内膜薄、妊娠几率低[2-3]。正常妊娠与正常宫腔密不可分,其中包括正常宫腔大小、形态及子宫内膜的厚度。IUA可提高不孕率及流产率,降低胚胎种植率[9]。IUA患者因既往子宫内膜基底层损伤,往往难以恢复,轻、中度IUA术后复发机率约为30%,而重度IUA患者的术后再次粘连几率达60%[10],IUA分离术后再粘连的预防措施较多,目前国际国内尚无有效药物促进子宫内膜基底层再生,重度IUA患者的预后与术后药物治疗促进宫腔恢复正常形态、降低子宫内膜纤维化程度密切相关。最常用的方法即术后给予人工周期治疗,雌激素能够促进血管内皮细胞的增殖、迁徙及新毛细血管的生成[11],从而促进子宫内膜生长,维持子宫内膜完整性。有文献报道,IUA分离术后使用外源性雌激素的同时结合辅助措施可明显增加患者术后月经改善率,进一步提高IUA分离术后的疗效,缩短治疗周期[12]。
本研究在重度IUA分离术后给予辅助中药综合治疗,以期提高子宫内膜厚度。中医认为,IUA属于中医学的“闭经”“痛经”“经水过少”范畴,多为肾虚血瘀所致。IUA患者的子宫内膜生长与肾精、肾气的盛与衰有密切关系[13],补肾及活血是治疗IUA的重要方法。补肾类中药可促进子宫血液循环,增加子宫血供,提高子宫内膜容受性。并且补肾中药已证实在动物实验中可增加子宫重量,提高子宫内膜厚度[14]。针对IUA的肾虚血瘀症状,给予活血化瘀类药物,以期改善其微循环及毛细血管通透性,从而促进IUA恢复。麒麟丸可提高女性患者体内雌激素水平、促进子宫内膜再生长,增加妊娠率[13]。人类子宫螺旋小动脉的内皮基底细胞层内含有子宫内膜干细胞,子宫内膜干细胞可促进IUA患者血管内皮因子的表达,可能有助于子宫内膜组织重塑[15]。麒麟丸的主要成分为枸杞子、菟丝子和覆盆子等多种中药,均具有改善子宫内膜厚度的功效。本研究采取了麒麟丸和戊酸雌二醇联合治疗的方法,结果显示术后辅助麒麟丸综合治疗效果优于单用雌激素补充治疗,且能缩短患者病程。
同时,IUA治疗的最终目的是恢复子宫腔的正常大小和形状,增加妊娠率,分离术后再粘连的问题是临床面临的一大挑战。50%的患者在术后首次复查宫腔镜检查中仍会再次形成粘连带[10],为预防宫腔再次粘连,术后积极的宫腔镜复查是预防粘连再生的方法之一。宫腔镜粘连松解术后67%的患者1个月内完成子宫内膜愈合,96%的患者2个月内完成子宫内膜愈合[11]。因此,早期干预可能对改善预后至关重要。有文献报道,在纤维组织增生的愈合过程中,最早起始于损伤后4~5 d,较早的第2次观察不仅可以确认子宫腔的正常形状,还可以用于解剖细小的、新重组的粘合剂束。目前,关于术后随访宫腔镜的间隔时间尚未统一,间隔差异较大,美国妇科腔镜学会(AAGL)建议术后2~3个月再行宫腔镜下宫腔形态、大小的再次评估[16],但因术后积极的宫腔镜复查治疗能在直视下分离粘连带,可分离早期新生纤维膜性粘连。有术后1周或1个月行宫腔镜二次探查的报道[17]。学者Xu等[9]研究报道在2个月内进行早期二次宫腔镜检查可能会增加累积妊娠率,且对妊娠结局无不良影响。因此本研究在IUA分离术后于非月经期每隔7 d行宫腔镜检查,较传统的术后每月复查宫腔镜检查可明显缩短IUA分离术后恢复至正常宫腔所需病程,能缩短治疗周期;且术后人工周期辅助麒麟丸治疗,结合术后缩短宫腔镜复查间隔时间后,绝大多数患者于术后3个月内可恢复正常宫腔;行IVF-ET助孕治疗后,麒麟丸综合组(研究组)较单纯激素对照组(对照组)的临床妊娠率显著升高,IUA复发率显著降低。
综上所述,对于重度IUA的综合治疗、术后再次探查宫腔情况所进行的宫腔镜检查时机及复查间隔时间等的临床应用仍无定论,术后积极给予补充外源性雌激素的同时辅助中成药物营养子宫内膜,有助于促进子宫内膜增长。宫腔镜下的粘连分离术仍是治疗重度IUA的主要手段,术后尽早、缩短行宫腔镜复查的周期,将有利于术后患者的恢复,缩短疗程,积极争取术后1年内妊娠的最佳时间。但本研究样本量尚小,仍需继续进行长时间大样本的临床观察加以探讨。