康氏系列方治疗不完全应答的恩替卡韦经治HBeAg阳性慢性乙型肝炎30例

洪昱钤，于洪涛，阮清发，章 亭

（厦门市中医院，福建 厦门 361009）

据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV），其中 2.4 亿人为慢性乙型肝炎病毒（chronic hepatitis B，CHB）感染者，每年约有65万人死于CHB感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌［1］。恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，被美国、欧洲和亚太等国际肝病学会和我国肝病学会制定的CHB防治指南推荐为一线抗HBV药物并得到广泛应用，恩替卡韦对HBV多聚酶的抑制作用具有强效、低耐药、高基因屏障的特点，但也因其对乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清学转换率较低，成为目前抗HBV治疗的难点。本研究通过观察经恩替卡韦治疗后达到肝功能正常且持续病毒学应答（治疗过程中血清HBV DNA低于检测下限），但尚未达到HBeAg阴转或HBeAg血清学转换的CHB患者，加服康氏系列方治疗24周，发现联合用药能显著提高患者HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率并降低HBsAg定量水平，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 西医诊断标准 慢性乙型肝炎诊断标准参照中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》［1］。

1.2 中医辨证标准 参照康良石教授的“肝病疫郁理论”［2］辨证分型分为：肝郁气滞证、肝胆湿热证、肝郁化火证、湿热化火证、肝脾气虚证和肝肾阴虚证。

1.3 纳入标准 ① HBeAg阳性慢性乙型肝炎；②恩替卡韦治疗疗程约48周；③ 肝功能正常、血清HBV DNA持续小于20 IU／mL且HBeAg持续阳性。

1.4 排除标准 ① 合并甲、丙、丁、戊型肝炎，HIV、失代偿性肝硬化、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝炎、脂肪性肝炎、酒精性肝炎；② 合并精神疾病；③ 合并严重心、肺、肾、神经系统性疾病；④ 既往使用过其他抗病毒药、免疫调节剂或抑制剂、类固醇激素；⑤ 妊娠、哺乳期女性；⑥ 拒绝签署知情同意书者。

1.5 一般资料 选取我院2018年6—12月不完全应答的恩替卡韦经治HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者60例，按随机数字表法分为观察组和对照组各30例，2组性别、年龄、乙肝病史、恩替卡韦治疗疗程、HBsAg定量和HBeAg定量等指标比较，均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表 1。

表1 2组一般资料比较（）

组别观察组对照组n 30 30男21 20女9 1 0年龄／岁31.2±5.4 30.8±3.6乙肝病史／年6.3±5.9 5.7±4.6 ETV疗程／周48.3±4.7 48.5±5.2 HBsAg 定量 ／（IU／mL）1235.31±1065.42 1136.42±1046.76 HBeAg 定量 ／（S／CO）126.47±80.65 119.18±83.51

1.6 统计学方法 采用统计学 SPSS 18.0软件进 行数据分析。计量资料属正态分布以（）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。

2 治疗方法

对照组单用恩替卡韦片（博路定，中美上海施贵宝制药有限公司，生产批号：AAW6262）0.5 mg／次，1次／d口服。观察组在对照组治疗基础上加服康氏系列方［2］：肝郁气滞证用橘叶栀子根汤（橘叶15 g，郁金 10 g，佛手 10 g，柴胡 6 g，枳实 5 g，栀子根 30 g，白芍 15 g，石斛 10 g，甘草 3 g，白花蛇舌草20 g）；肝胆湿热证用加味栀子根汤（栀子根60 g，郁金 10 g，绵茵陈 30 g，白英 20 g，地耳草 20 g，橘叶 10 g，藿香 5 g，枳实 5 g，白芍 10 g，牡丹皮 10 g，玄参15 g，蒲公英 12 g，白花蛇舌草30 g）；肝郁化火证用金橘汤（橘叶15 g，郁金 10 g，牡丹皮10 g，焦栀子 10 g，佛手 10 g，白芍 15 g，生黄芪 10 g，粉葛根10 g，豇豆壳 10 g，玄参 15 g，板蓝根 12 g，甘草3 g）；湿热化火证用大芩连汤（黄连6 g，黄芩12 g，龙胆草6 g，焦栀子10 g，水牛角30 g，草河车 10 g，郁金 10 g，绵茵陈 30 g，败酱草 15 g，玄参 15 g，赤芍15 g，石斛 15 g，茯苓12 g）；肝脾气虚证用加味柴胡疏肝散（柴胡10 g，郁金 10 g，生黄芪 15 g，白术 30 g，茯苓 15 g，黄精 10 g，当归 6 g，鸡血藤 30 g，醋鳖甲12 g，醋青皮6 g，砂仁5 g，炙甘草 3 g，西洋参3 g，三七粉3 g）；肝肾阴虚证用加减左归饮（熟地黄 12 g，枸杞子 12 g，石斛 12 g，山茱萸 10 g，女贞子 10 g，五味子 6 g，夜交藤 30 g，制龟板 10 g，醋鳖甲 10 g，丹参 12 g，郁金 10 g，牡丹皮 6 g）。每日1剂自煎，每剂煎煮2次，每次取汁约200 mL，混匀后分2次饭后半小时温服。2组疗程均为24周。

3 观察指标

2组于治疗前及治疗疗程结束时检测乙肝二对半五项定量、肝功能和肾功能。乙肝二对半五项定量检测采用电化学发光法；肝功能、肾功能检测采用美国贝克曼库尔特公司Dx C600型生化分析仪。

4 结 果

4.1 2组HBeAg阴转率和血清学转换率比较 见表2。

表2 2组HBeAg阴转率和血清学转换率比较（n，%）

4.2 2组HBsAg定量水平比较 见表3。

表3 2组HBsAg定量水平比较（）

表3 2组HBsAg定量水平比较（）

注：与对照组比较，1）P＜0.05。

HBsAg 定量 ／（IU／mL）681.35±419.821）1 046.47±867.63组别观察组对照组n 30 30

4.3 2组不良反应情况 2组治疗24周时肝功能、肾功能均正常，提示均未出现肝肾功能损害，安全性好。

5 讨 论

恩替卡韦具有快速抑制乙肝病毒、安全性好、服用方便等优点，但也存在疗程长且不固定、停药后易复发、HBeAg血清转换率较低以及长期应用可能产生耐药等缺点［3］。目前国内外专家认为HBV DNA检测不到是CHB“基本的治疗终点”，HBeAg血清学转换是“满意的治疗终点”，HBsAg消失或血清转换是“理想的治疗终点”［4］。在这样大背景下，如何提高HBeAg血清学转换率、使HBsAg滴度下降甚至阴转，正是本研究的出发点。国内外专家分别提出个体化治疗方案、中医药联合等方案。Edward Gane教授提出CHB治疗路线图，通过定期进行疗效的评估调整治疗方案，从而优化个体治疗，提高生化学应答、HBeAg和HBsAg血清学转换率和组织学应答［5］。谢杏榕等［6］应用恩替卡韦联合中药治疗CHB患者48周，HBeAg血清学转换率和肝功能复常率显著高于单用恩替卡韦治疗。任爽等［7］认为中药联合核苷类药物治疗CHB 6个月以上能明显改善肝功能和病毒学指标（HBeAg阴转率、HBeAg血清学转换率、HBV DNA阴转率），这些指标均优于单用核苷类药物。吕东勇等［8］发现抑制乙肝病毒的核心药物群为黄芪、白术、茯苓、甘草、柴胡、白芍、丹参、郁金、绵茵陈、白花蛇舌草、虎杖，而这些药物均为肝病常用药物。骏奚等［9］认为通过辨证论治中药干预治疗，能减少CHB患者发生肝硬化、肝癌、慢性肝功能衰竭等不良事件，同时改善患者肝功能，增加HBeAg血清学转换率，提高患者的治疗效果。

中医辨证论治是中医学的精髓所在，更是个体化治疗的体现，因体质、病邪、正邪盛衰、病情缓急、疾病发展阶段、地域、气候不同而治疗均有差异，正如《内经》强调的因时、因地、因人“三因制宜”的治疗思想。我院康良石教授（以下简称康老）是全国首批名老中医，他提出了“肝病疫郁理论”［2，10］。 《丹溪心法》云“气血冲和，万病不生，一有拂郁，诸病生焉，故人身诸病，多生于郁”，其弟子虞抟云“气郁而湿滞，湿滞而成热，热郁而成痰，痰滞而血不行，血滞而食不消化，此六者皆相因而为病者也”，清代何梦瑶云“丹溪分六郁：气、血、湿、火、食、痰也”。康老认为肝炎发病具有瘟疫的发病规律，亦含有“六郁相因”的病机演变，但演变过程有它自己的特点，另外疾病进展可出现本经自病，中伤脾胃，下损肾及冲任。康老临床上将CHB分为肝郁气滞证、肝胆湿热证、肝郁化火证、湿热化火证、肝脾气虚证和肝肾阴虚证这6个常见证型，并根据中医辨证论治的基本原则，创建了康氏系列方，分别采用橘叶栀子根汤、加味栀子根汤、金橘汤、大芩连汤、加味柴胡疏肝散和加减左归饮治疗。本研究采用康氏系列方治疗，能提高CHB患者HBeAg血清学转换率，降低HBsAg滴度，取得较好疗效，且安全性好，具有较高的临床推广价值。

治疗体会：① CHB患者在恩替卡韦抗病毒疗程中，应密切注意随访肝功能、乙肝二对半五项定量和HBV DNA等检测，进行个体化治疗，同时应尽早予以中药辨证论治以提高疗效；② 在应用中药治疗时，应遵循康氏“肝病疫郁理论”进行准确辨证分型，并指导临床用药；③ 中药汤剂疗效确切、安全可靠，但也存在口感差、煎煮麻烦的缺点，可考虑改成全成分中药颗粒剂或者膏方，提高患者用药依从性；④ 本研究也存在诸多不足之处，如疗程24周尚短、样本量不大，且在中医辨证过程中可能出现兼夹证型，造成治疗时出现选择性偏移，影响疗效。