尼拉帕尼（Niraparib）合成研究进展

李慧萌 毛璞

摘要：尼拉帕尼（Niraparib）是一种用于治疗卵巢癌的口服活性（adp-核糖）聚合酶抑制剂。目前关于尼拉帕尼的合成方法报道较少。本文简单介绍了尼拉帕尼的作用机理，并对尼拉帕尼的合成方法进行了综述。

关键词：尼拉帕尼；卵巢癌；（adp-核糖）聚合酶抑制剂；综述

尼拉帕尼[1]（Niraparib）是由默沙东公司和Tesaro公司共同开发的一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2（PARP-1和PARP-2）抑制剂类药物。化学名称为2-[4-（（3S）-3-哌啶基）苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺。2017年3月27日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为Zejula。主要用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的治疗，以及对铂类化疗药物完全或部分响应的成人患者的维持治疗。目前，还未在国内上市。

卵巢癌是一种常见的妇科癌症，全世界每年约20万例妇女被诊断为卵巢癌。而且复发几率高，且病死率高。据统计，在过去的10年间，我国卵巢癌的发病率增长了30%，死亡率增加18%，治疗后五年存活率38.9%。而美国五年存活率达45.6%，约30%的卵巢癌患者可以存活10年以上。美国的卵巢癌患者之所以存活率高与近年出现的卵巢癌新药密切相关，Niraparib就是其中的代表药物之一。Niraparib可阻断涉及修复受损DNA的酶，通过阻断该酶，癌细胞内的DNA不被修复，导致细胞死亡，并可能导致肿瘤生长的减慢或停止。

国际上第一个PARP抑制剂药物是商品Lynparza，也称为奥拉帕尼 （Olaparib）。通过多组数据对比，尼拉帕尼在很多指标上处于优势地位。Niraparib在美国的上市给卵巢癌患者带来了福音，优良的作用效果大大的增加了癌症患者的存活率。Niraparib通过对细胞中两种基因的不同的抑制效果进行疾病治疗，从而增加癌症患者的存活几率。本文对Niraparib的合成方法进行综述。

1 Niraparib的合成研究

1.1 Philip Jones的合成路线

2009年，Philip Jones等报道了一条以3-吡啶硼酸和3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯为原料合成Niraparib的合成路线。在该路线中，有两种获得Niraparib的途经，途经一是先通过对外消旋3-（4-氨基苯基）哌啶进行拆分，将拆分得到的目的中间体继续反应得到Niraparib，该途径的综合收率仅为3%。；途经二是先合成目标产物的外消旋体，之后通过手性柱进行分离获得Niraparib，该途经的综合收率为8.5%。

Philip Jones报道的两种方案分别以3%和8.5%的收率得到Niraparib。途经一通过6步反应，总收率3%。该方案不仅在反应过程中使用贵金属钯，而且反应过程中需要加压加氢还原反应，对设备要求较高加大了工业生产的危险，另外，采用L-酒石酸进行拆分得到的手性对映体过量值仅大于82%，且在环化过程中使用NaN3，大大增加了工业生产的风险。途经二通过手性柱分离明显提高了Niraparib的收率。然而仅在分离Niraparib上進行改进，途经一中的弊端仍然存在。因此，更高产率的、更温和的合成方案成为Niraparib大批量生产亟待解决的问题。

1.2 Debra J. Wallace的合成路线

2011年，Debra J. Wallace[13]等在Philip Jones报道的合成路线的基础上，对Philip Jones报道的合成路线中的多步进行改进优化，提出了另外两种获取Niraparib的路线。

1.2.1 Debra J. Wallace的方案一

Debra J. Wallace的改进方案一中，主要从以下三个方面进行了改进，①：（S）-3-（4-氨基苯基）哌啶（4b）的合成；②：3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯（5b）的合成；③：化合物4b和化合物5b的环合。对于化合物4b的合成。为了提高Suzuki偶联的效率，使用催化效果更好的PdCl2（dppf），使偶联产率从Philip Jones方案中的60%提高到了79%，而且使用价格相对廉价的1-溴-4-硝基苯代替1-碘-4-硝基苯，节约了合成成本。

通过对一系列酸性拆分剂进行筛选，发现外消旋的3-（4-氨基苯基）哌啶（3b）与二苯甲酰基-L-酒石酸（L-DBT）形成的的1：2双盐溶解度存在一些差异，于是选用二苯甲酰基-L-酒石酸代替L-酒石酸进行拆分。选用二苯甲酰基-L-酒石酸进行拆分使得产率从Philip Jones提出的拆分方案的20%提高到了25%，ee值也由大于82%提高到了95%。

对于化合物（5a）的合成。他们设计了另外一条合成路线，该路线避免了溴代反应需要色谱分离纯化及产率较低的问题。将3-甲基-2–硝基甲苯甲酸甲酯（10b）与DMA-DMF溶解在DMF中于130℃下反应，得到（E）-3-（2-（二甲基氨基）乙烯基）-2-硝基苯甲酸甲酯（11b）。化合物11b用高碘酸钠在水/DMF中氧化，从EtOAc中结晶后得到化合物5b。该合成路线使得化合物5b总收率由Philip Jones方案的25%提高到了56%。

对于Niraparib的转化。通过对化合物6b与NaN3形成过渡化合物7b反应的优化，开发出了可以安全大规模运行的反应。在碱性条件下使用2，6-二甲基吡啶和氮气吹扫进行，避免形成浓度高于10%的爆炸性气体混合物 。通过热分析将反应温度提高到110℃，而且将叠氮化物的使用量减少到了1.0当量。另外，由于反应中有少量的酯发生水解，因此使用NaOH的THF溶液将产物完全水解，得到化合物8b。通过对API最终形式的考察实验发现Niraparib的对甲苯磺酸盐稳定且不吸潮。因此，以Niraparib的对甲苯磺酸盐作为最终产物，ee为95%。通过对合成路线中间过程的优化，对比于Philip Jones的合成路线，优化后的路线不但在成本上具有优势，而且Niraparib总收率也从Philip Jones设计的途经一的3%提高到了6%。Debra J. Wallace对Philip Jones途经一的优化，提高了Niraparib的总收率，节约了成本。但是，并没有规避NaN3用于工业生产带来的潜在威胁。因此，该方案用于工业生产仍然存在较大的安全隐患。

1.2.2 Debra J. Wallace的方案二

Debra J. Wallace报道的第二种改进方案是使用手性柱对外消旋N-Boc-3-（4-氨基苯基）哌啶（4c）进行手性拆分。相比于Philip Jones报道的手性柱拆分方案，Debra J. Wallace报道的方案更具有经济价值和使用价值。Debra J. Wallace报道的方案选择拆分的对象是外消旋的中间体，而Philip Jones报道的手性柱拆分方案中拆分对象是外消旋的Niraparib。二者相比Debra J. Wallace报道的方案更节省原料，更节省成本。而且Debra J. Wallace报道的方案在Niraparib总收率上也更具优势，该方案使Niraparib总收率从Philip Jones提出的途经二的8.5%提高到了11%。虽然该方案在Niraparib的收率上取得了较大的进步，但是在环合过程中仍然使用了具有危险性的NaN3，而且手性柱填充材料较为昂贵，手性柱拆分也会造成大量溶剂的浪费，增加工业生产的成本。

1.3 Cheol K. Chung的合成路线

2014年，Cheol K. Chung等报道了一种Niraparib合成方案。该方案不是对现有的合成方案的优化，而是一种新的合成方法。该方案主要特征是将1-H-吲唑-7-叔丁酰胺（2d）和（S）-N-Boc-3-（4-溴苯基）哌啶（3d）作为两个单独的部分进行合成，然后再在控制区域选择性的条件下完成C-N偶联且得到Niraparib。根据官能团的大小对C-N偶联的区域选择性影响选择化合物2d进行Niraparib合成。通过两种酶促催化方案完成化合物3d的合成，化合物2d以1-H-吲哚-7-羧酸（1d）为原料经过2步反应得到。然后，化合物3d与化合物2d进行C-N偶联得到（S）-3-（4-（7-（叔丁基氨基甲酰基）-2H-吲唑-2-基）苯基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（4d）。化合物4d经过水解与脱保护之后与对甲苯磺酸反应得到Niraparib的对甲苯磺酸盐。该方案Niraparib的最高收率为34%，该方案将Niraparib的合成转化为两个中间体的合成，避免了以往路线中形成吲唑环时NaN3的使用，使得反应条件更加温和，生产更加安全。但是，该方案将Niraparib的合成转化吲唑和手性3-苯基哌啶两个中间体的合成，因此两个中间体的合成也成为了该方案在工业生产中推广的关键。

综合分析，Philip Jones的合成方案中两种途径分别以3%和8.5%的收率获得Niraparib。该合成方案产率较低，且使用原料成本較高，而且在合成中使用了极具危险性的NaN3，增加了工业生产的风险。通过Debra J. Wallace对Philip Jones方案优化，使Niraparib总收率分别提高到了6%和11%。尽管Debra J. Wallace的改进方案在Niraparib总收率上有明显提高，而且降低了成本，但是NaN3用于工业生产的风险仍然纯在。Cheol K. Chung合成路线避免具有危险性的NaN3，而且将Niraparib的合成收率将提高到34%，相比之前的合成方案，该方案有较大突破，同时也将Niraparib的合成转化为手性3-苯基哌啶中间体和吲唑中间体的合成。因此，Cheol K. Chung合成路线具有较大的优势，适宜于工业生产。相信随着科学技术的发展一定会有更多环保，高效的合成路线，降低Niraparib的生产成本，造福人类。