全脑放疗联合榄香烯注射治疗多发脑转移瘤的临床观察

胡道卿　李晓东

[摘要] 目的 探討榄香烯注射液联合全脑放疗治疗多发脑转移瘤的效果及不良反应。 方法 收集南京明基医院2014年4月～2017年4月收治的脑转移瘤行全脑放疗的患者56例，采集患者住院期间的症状变化情况及放疗后的头颅MRI复查数据。根据是否使用榄香烯分为榄香烯组和单放组，对两组患者的肿瘤大小变化、症状改善及毒副作用进行比较。 结果 榄香烯组的客观缓解率（47.37%）与单放组（44.44%）比较，差异无统计意义（P > 0.05）。与单放组比较，榄香烯组能更好地控制头晕头痛、呕吐、疲乏症状（P < 0.05），不增加神经系统症状控制率和急性放射毒性。在放疗远期反应（放疗结束6个月之后）中，榄香烯组记忆力减退的发生率为21.74%，显著低于单放组的63.64%（P < 0.05）。 结论 全脑放疗同步榄香烯注射液治疗可增加放疗效果和症状控制率，但不增加客观缓解率。与单独使用放疗比较，其不增加急性放射毒性，能在一定程度上降低晚期毒性。对于一般状况不适合化疗或者抗拒化疗的脑转移患者，可考虑使用榄香烯以配合全脑放疗。

[关键词] 全脑放疗;榄香烯;多发脑转移瘤;放射增敏

[中图分类号] R739.41          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）06（b）-0080-05

Clinical observation of combined therapy of whole brain radiotherapy and Elemene Injection in the treatment of multiple brain metastases

HU Daoqing1   LI Xiaodong2

1.Department of Oncology， BenQ Medical Center  the Affiliated BenQ Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing   210019， China; 2.Department of Integrated TCM & Western Medicine， BenQ Medical Center  the Affiliated BenQ Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing   210019， China

[Abstract] Objective To explore the efficacy and side effects of Elemene Injection combined with whole brain radiotherapy in the treatment of multiple brain metastases. Methods A total of 56 patients with brain metastases treated by whole brain radiotherapy in BenQ Medical Center from April 2014 to April 2017 were collected. The changes of symptoms during hospitalization and the data of brain MRI after radiotherapy were collected. According to whether elemene was used or not， the patients were divided into elemene group and radiotherapy group. The changes of tumor size， symptom improvement and toxicity were compared between the two groups. Results The objective response rate between the elemene group （47.37%） and radiotherapy group （44.44%） had no signficant difference （P > 0.05）. Compared with radiotherapy group， elemene group was better in controlling the symptoms of dizziness and headache， vomiting and fatigue （P < 0.05）， without increasing the control rate of neurological symptoms and the conditions of acute radiotoxicity. When it came to the long-term radiotherapy response （after 6 months of radiotherapy）， the incidence rate of memory loss in the elemene group was 21.74%， which was significantly lower than 63.64% in the radiotherapy group （P < 0.05）. Conclusion Whole brain radiotherapy combined with Elemene Injection can increase the effect of radiotherapy and the rate of symptom control. But it can not increase the objective remission rate. Compared with radiotherapy alone， it dosen't increase acute radiotoxicity and can reduce the late toxicity to some extent. Elemene in combination with whole brain radiotherapy may be used in patients with brain metastases who are not suitable for chemotherapy or who are resistant to chemotherapy.

[Key words] Whole brain radiotherapy; Elemene; Multiple brain metastases; Radiosensitization

25%～40%的颅外恶性肿瘤在病程中将发生脑转移，其中一半左右是多发病灶[1]。常见脑转移的原发肿瘤有肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤等。脑转移瘤若不进行治疗，其自然生存期约为1个月，但是，如果进行内科脱水处理，生存期则延长到2个月。手术虽然作为脑转移瘤的第一选择，但在脑转移的治疗应用中受限因素较多，如功能状态评分（PS）不高、颅内多发、转移灶位于颅脑深处或与重要解剖结构如脑干、视交叉关系密切[2-3]。其次，因为血脑屏障的存在，化疗对于脑转移瘤的效果也是有限的，Cortes等[4]使用紫杉醇、长春瑞滨等化疗药物治疗非小细胞肺癌，统计发现化疗药物在体部病灶的有效率（50%）明显高于在脑转移灶的有效率（38%），而且化疗会带来较多的不良反应，降低患者的体力评分。全脑放疗对患者身体素质要求低，能直达病灶，对颅脑外无伤害。所以，目前多采用全脑放疗治疗多发脑转移瘤。全脑放疗不仅能改善脑转移患者的中位生存时间，由内科处理的1～2个月提高到4～6个月，而且能改善患者的生存质量。但全脑放疗仍存在1年局部失败率较高等的缺陷，Kondziolka等[5]报道全脑放疗1年局部失败率为100%，而且，全脑放疗后也会出现不同程度的并发症，如脱发、头晕、乏力、记忆力减退等。因此，如何提高放射疗效、降低不良反应就成为脑转移瘤放射治疗的主要研究内容。本研究通过回顾全脑放疗病例，对中药榄香烯在全脑放射治疗中的辅助作用作总结分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经南京明基医院伦理委员会批准，统计2014年4月～2017年4月接受全脑放疗的脑转移瘤患者56例。入选标准：①有原发灶病理;②经MRI证实的脑多发转移瘤（≥3个）患者;③使用全脑放射治疗脑转移瘤;④放疗期间及随后2个月内未接受靶向治疗或者化疗。排除标准：①临床资料不全;②诊断不明确;③伴有其他恶性肿瘤。根据入组标准，共筛出年龄在50～75岁之间的病例56例，其中，男33例，女23例，原发灶为肺癌28例，乳腺癌13例，黑色素瘤1例，胃癌5例，结直肠癌4例，食管癌5例。另外，按照放疗期间是否同步使用榄香烯注射液分为榄香烯组（38例）和单放组（18例）。经统计学分析，两组性别、年龄、原发肿瘤类型等资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 数据收集

主要收集患者住院期间的症状变化情况及放疗后头颅MRI复查数据。收集方式以查阅在院病历、随访资料和复查影像为主，电话访问为辅。在患者接受颅脑放疗后，对其进行持续随访1年，部分患者至2017年4月未满1年，以截止日当时情况计入统计，期间如果患者死亡，则随访终止。

1.3 治疗方法

56例患者均采用6 mV X线进行全脑放疗，放疗剂量30 Gy/10 f/14 d。其中榄香烯组在全脑放射治疗期间同步使用了榄香烯0.4 g静脉滴注，从放疗第1天开始，到放疗结束，对照组只使用放疗。两组患者在治疗期间皆根据头痛、恶心、呕吐症状调整使用甘露醇和激素。

1.4 观察指标

1.4.1 肿瘤客观疗效  客观疗效评价依赖于治疗前及放疗后的头颅MRI平扫+增强扫描，近期疗效的评价依据WHO实体瘤疗效评价标准[6]，因本研究入组患者颅内转移瘤皆为多发，故疗效评价采用多个病灶的面积之和为评价对象。完全缓解（CR）：全部肿瘤病灶完全消失，且持续4周以上;部分缓解（PR）：全部颅内肿瘤病灶面积之和缩小≥50%，持续4周以上;稳定（NC）：全部颅内肿瘤病灶缩小<50%，增大<25%，持续4周以上;进展（PD）：全部颅内肿瘤病灶增大 ≥25%，或者出现新发病灶。客观缓解率（ORR）=CR+PR。

1.4.2 症状改善及毒副作用评价  所有症状分4个等级，记0、1、2、3分。0分：无任何症状;1分：程度轻微，有症状，但不影响工作和生活;2分：程度中等，影响部分工作和生活，休息可缓解，无需治疗;3分：程度重度，影响工作生活，休息不能缓解，需治疗。常见脑转移症状有头晕头痛、恶心呕吐、疲乏、意识障碍、肌力减退、性格行为改变、认知功能障碍、失语、视力改变等9个症状。症状改善有效为症状评分降低1分[7]。

1.4.3 毒副作用  全脑放射急性毒副作用[8]主要包括骨髓抑制、脑水肿加重、脱发、疲乏无力、放射性中耳炎。放疗常见的晚期毒副作用主要有嗜睡、认知功能障碍、记忆力减退。注意，判断是肿瘤原发神经症状还是放疗晚期毒副作用采用以下标准：①相关症状在放疗前存在，放疗后好转，随后再次加重，复查头颅MRI证实肿瘤无进展。②相关症状放疗前不存在，放疗后一段时间出现，复查头颅MRI未发现肿瘤进展。③復查头颅MRI难以判断是否肿瘤进展者，不纳入。由于部分病历从放疗结束至资料统计日尚未达到半年，部分病例死亡，未能及时记录到晚期损伤，因此，可统计的晚期放射损伤病例较少。榄香烯组可统计病例数23例，单放组11例。

1.5 统计学方法

使用SPSS 19.0处理数据，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组客观疗效比较

两组ORR比较差异无统计意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 两组临床症状改善效果比较

与单放组比较，榄香烯组在改善头晕头痛、恶心呕吐、疲乏症状方面，有效率更高，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组在改善意识障碍、肌力减退、性格行为改变、认知功能障碍、失语、视力改变的症状方面，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.3 两组放射治疗损伤发生率比较

与单放组比较，榄香烯组记忆力减退的发生概率更低（P < 0.05），两组其他放射治疗损伤发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

3 讨论

目前，为增加全脑放射治疗的效果，选用其他药物配伍放疗是一个研究方向。榄香烯是一种非细胞毒性广谱抗肿瘤药。研究表明此药为多靶点抗肿瘤药物，能够通过影响细胞周期、抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭、抑制肿瘤血管生成等来增强其抗肿瘤的作用[9-14]。另有文献报道发现，榄香烯注射液能够自由通过血脑屏障，与放疗作用具有协同效应[15];同时能够增加放射敏感性[16-17]，且不良反应较小，无明显心、肝、肾毒性，不发生骨髓抑制，而且对放化疗引起的白细胞降低有保护作用[18]。

基于以上优势，临床上选用榄香烯辅助全脑放疗。本研究对其应用效果也进行了探究，结果显示，榄香烯组患者的ORR为47.37%，略高于单放组的44.44%。提示榄香烯可在一定程度上增加疗效。但可能因为样本量偏低，尤其是單放组才18例，代表性较低，容易出现抽样误差。需要进一步收集病例才能体现出ORR的差异。另有文献显示，榄香烯辅助肺癌脑转移能提高放疗效果[19-20]。榄香烯组的症状改善并不来自于放疗增敏和榄香烯的抗肿瘤作用，而是来自于榄香烯扩血管、改善微循环、抑制肿瘤血管生成[9，13]等的作用。临床研究发现，抑制肿瘤血管，改善微循环能明显加强抗瘤周水肿的作用，且临床中常用贝伐单抗、恩度等抗血管药物来治疗顽固性脑水肿[21]。

综上所述，榄香烯注射液联合放疗治疗具有较高的可行性，能够显著提高脑转移患者的临床疗效，且不良反应轻。脑组织放疗晚期损伤的一个主要机制就是血管损伤机制[22]，而榄香烯是从温莪术中提取的，莪术具有活血化瘀的作用，现代药理已证实榄香烯具有扩血管、改善微循环、抑制肿瘤血管生成等作用。这可能是榄香烯能降低晚期放射性脑损伤的原因。池志恒等[20]研究结果显示，与单纯放疗比较，联合使用榄香烯能明显减轻症状，提高生活质量，降低毒副作用发生率（P < 0.01），与本研究结果相一致。

在临床的实际应用过程中，为了提高颅脑肿瘤放射治疗效果，大多数医师选择使用化疗药物辅助放疗，如替莫唑胺、替尼泊苷。但文献报道，胡晓等[23]和Robinet等[24]对替莫唑胺和替尼泊苷联合全脑放疗治疗脑转移瘤进行了Meta分析，结果显示能取得更高的ORR，但重度骨髓抑制和胃肠反应等不良反应的发生率会较高。综合这些结果说明，榄香烯配合放疗使用具有较低的毒副作用，且能减轻晚期神经毒性，具有较高的可行性。

4 结论

全脑放疗同步榄香烯注射液治疗可提高放疗效果和症状控制率。与单独使用放疗相比，不增加急性放射毒性，能在一定程度上降低晚期毒性。对于一般状况不适合化疗或者抗拒化疗的脑转移患者，可考虑使用榄香烯配合全脑放疗。

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