盐酸托莫西汀治疗儿童多动症合并短暂性抽动障碍的临床效果

景兰　王毅　张文静　田乐

[摘要] 目的 观察儿童注意缺陷多动障碍（ADHD）合并短暂性抽动障碍应用盐酸托莫西汀治疗的临床研究。方法 采集2016年7月～2018年7月内蒙古自治区精神卫生中心门诊治疗的128例ADHD合并短暂性抽动障碍患儿，按不同治疗方案分为两组，每组64例。对照组服用盐酸哌甲酯治疗，观察组服用盐酸托莫西汀。比较两组疗效、认知功能及不良反应等多项指标。 结果 治疗2个月后，观察组总有效率高于对照组（P < 0.05）;治疗前两组各项Cormer因子评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），治疗后两组各项Cormer因子评分均较治疗前明显降低（P < 0.05），且观察组学习、行为、焦虑等因子评分低于对照组（P < 0.05）;治疗前两组运动抽动、发声抽动评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），治疗后两组运动抽动、发声抽动评分均較治疗前降低（P < 0.05），且观察组低于对照组（P < 0.05）;治疗前两组认知功能各项因子评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后两组认知功能各项因子评分均较治疗前升高（P < 0.05），且观察组算数、编码、数字广度、C因子均高于对照组（P < 0.05）;观察组不良反应总发生率低于对照组（P < 0.05）。 结论 ADHD合并短暂性抽动障碍应用盐酸托莫西汀治疗效果显著，能有效改善ADHD，减轻抽动障碍，并纠正患儿认知功能，提高临床疗效，且不良反应少，安全有效。

[关键词] 儿童多动性障碍;短暂性抽动障碍;盐酸托莫西汀;盐酸哌甲酯;C-WISC评分

[中图分类号] R749.94          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）06（b）-0054-05

Clinical effect of Tomoxetine Hydrochloride for children with ADHD complicated by transient tic disorder

JIN Lan   WANG Yi   ZHANG Wenjing   TIAN Le▲

Department of Neurology， Inner Mongolia Mental Health Center， Inner Mongolia Autonomous Region， Huhhot   010020， China

[Abstract] Objective To observe the clinical treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder （ADHD） complicated by transient tic disorder treated by Tomoxetine Hydrochloride. Methods The clinical data of 128 children with ADHD complicated by transient tic disorder who had received treatment in the Outpatient Service of Inner Mongolia Mental Health Center from July 2016 to July 2018 were enrolled in the study， and they were divided into two groups according to the different treatment options， with 64 cases in each group. The control group was treated with Methylphenidate Hydrochloride， whereas the observation group was treated with Tomoxetine Hydrochloride. The efficacy， cognitive function， adverse reactions and other indicators were compared between the two groups. Results The total effective rate of treatment in the observation group was higher than that in the control group after 2 months of treatment （P < 0.05）. There were no statistical differences in the Cormer factor scores between the two groups before treatment （P > 0.05）， however， these scores were lower than before treatment in both groups （P < 0.05）. The scores of learning， behavior， anxiety and other factors in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. Before treatment， there was no statistical difference between the two groups in the scores of exercise twitch and vocal twitch （P > 0.05）， these scores were reduced in both groups after treatment （P < 0.05）， and these scores in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. There were no statistical differences in the scores of cognitive function between the two groups before treatment （P > 0.05）; after treatment， however， the scores were increased than before treatment in both groups （P < 0.05）. The counting， coding， digital breadth， and C factor in the observation group were higher than those in the control group （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group （P < 0.05）. Conclusion For children with ADHD complicated by transient tic disorder， Tomoxetine Hydrochloride is safe， effective and with significant curative effect， which can help improve ADHD， reduce tic disorder， correct cognitive function and enhance clinical efficacy， yet incurring fewer adverse reactions.

[Key words] Children with ADHD; Transient tic disorder; Atomoxetine Hydrochloride; Methylphenidate Hydrochloride; C-WISC score

儿童注意缺陷多动障碍亦称为多动症（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一种神经发育障碍，是儿童最常见的行为障碍，发病率高达3%～10%，以早产儿童居多。多动症儿童的智力普遍正常，但存在情绪、行为、学习障碍，通常表現在活动过度、注意力集中困难、情绪任性或冲动、学习困难、品行障碍及神经系统发育异常[1]。此外，多动症儿童易伴发抽动障碍，临床表现出突发、快速、重复、刻板、不自主、非节律性等特征的发声抽动、单一或多部位的肌肉运动抽动，以短暂性抽动障碍较多，为5%～24%[2]。中枢兴奋剂是目前国内治疗多动症的一线药物，以哌甲酯及其控释片为主，疗效显著，在临床应用广泛。但是，相关研究表示，中枢兴奋剂有较多药物反应，并能诱发或加重抽动症状，且存在药物滥用的问题，故药物存在争议[3]。近年来，选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如托莫西汀）作为新一代治疗多动症的一线药物受到临床青睐，耐受性好，且不良反应少。为此，内蒙古自治区精神卫生中心（以下简称“我院”）神经内科选入128例ADHD合并抽动障碍患儿设定研究对象，观察盐酸托莫西汀的效果，现作如下报道：

1 资料与方法

1.1 一般资料

采集2016年7月～2018年7月我院儿童青少年心理卫生中心门诊治疗的128例ADHD合并短暂性抽动障碍患儿，按不同治疗方案分两组，观察组64例，男女比例42∶22，年龄6～12岁，平均（6.21±0.24）岁，病程6～21个月，平均（10.25±0.15）个月;对照组64例，男女比例40∶24，年龄6～14岁，平均（6.53±0.27）岁，病程6～24个月，平均（10.63±0.24）个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，本研究经我院医学伦理会批准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①经临床表现、体格、精神等检查确诊，依据《中国精神障碍分类与诊断标准》[4]符合多动症诊断标准，存在过度活动、冲动任性、注意力不集中等症状;②依据上述标准符合短暂性抽动障碍诊断标准，主要表现为眨眼、皱额、张口、摇头等简单运动抽动症状，一天发作多次，持续2周以上;③脑电图、脑诱发电位异常;④首次发病，病程≥6个月，智商正常，Conners多动指数≥10分;④家属自愿参加研究并签订知情同意书。排除标准：①低智商儿童;韦氏儿童智力量表（WISC-Ⅲ）评估智商<55;②神经系统疾病儿童;③精神分裂症;④发育障碍;⑤药物副作用所致疾病;⑥药物过敏反应等。

1.2 方法

对照组服用盐酸哌甲酯（生产厂家：Janssen-Cilag Limited，18 mg×15 s，批号：160801571）治疗：9 mg/次，早餐后口服;按病情每周增加9 mg，每日最大剂量 <40 mg/d。观察组服用盐酸托莫西汀（生产厂家：LILLY S.A.，40 mg×7 s，批号：C776627）治疗：体重<70 kg，初期，每日总量0.5 mg/kg，3 d最低药量后增加至每日总目标药量约1.2 mg/kg，2次/d，分早、晚口服，每日最大剂量<1.4 mg/kg。体重≥70 kg，初期，40 mg/d，3 d后增加药量80 mg/d，2次/d，分早、晚口服，服用2～4周，若疗效未达最佳，每日剂量最大增至100 mg。两组均治疗2个月。

1.3 观察指标与评定标准

①临床疗效：疗效依据精神疾病标准评定，显效：基本恢复社会适应力，多动症评分降低>80%，抽动障碍评分降低>60%;有效：社会适应力、生活均明显好转，多动症评分降低35%～<80%，抽动障碍评分降低30%～<60%;无效：社会适应力、生活无变化，多动症评分降低<35%，抽动障碍评分降低<30%;总有效率=（显效+有效）/总例数×100%[5]。②多动症程度：采取Cormer儿童行为评定量表判定，评估项目有学习、行为、焦虑、多动、身心、冲动6个，心理测评软件计算评分，满分30分，评分≥15分，提示多动症行为严重，评分越低，多动症症状越轻[6]。③抽动障碍程度：参照耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）判定，包括运动、发声两方面，每方面基于抽动的类型、频率、强度、复杂程度、干扰程度5个要素评价，每方面0～5级评分，运动、发声两项总分各25分，分数越高，抽动障碍越重[7]。④认知功能：由韦氏儿童智力量表（C-WISC）判定，取C因子（不分心因子）项评价，包括算数、编码、数字广度3个因素，软件评分，分数越高，认知功能越好[8]。⑤不良反应情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

相较于对照组，观察组治疗总有效率更高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 多动症程度

治疗前两组各项Cormer因子评分比较差异无统计学意义（P > 0.05）;与治疗前比较，两组治疗后各项Cormer因子评分均降低，差异有统计学意义（P < 0.05）;相较于对照组，观察组治疗后各项Cormer因子评分均更低，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 抽动障碍程度

两组治疗前运动抽动、发声抽动评分相比差异无统计学意义（P > 0.05）;与治疗前比较，两组治疗后运动抽动、发声抽动评分均降低，差异有统计学意义（P < 0.05）;相较于对照组，观察组治疗后运动抽动、发声抽动评分均更低，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 认知功能

两组治疗前认知功能各项因子评分相比差异无统计学意义（P > 0.05）;与治疗前比较，两组治疗后认知功能各项因子评分升高，差异有统计学意义（P < 0.05）;相较于对照组，观察组治疗后认知功能评分更高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.5 不良反应

观察组不良反应总发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表5。

3 讨论

3.1多动症合并抽动障碍的发病原因

关于多动症、抽动障碍的发病与遗传、神经、环境、心理、脑结构或功能异常等因素关[9]。神经学研究表示，多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经化学递质在大脑中失去平衡，导致相关功能减退，易诱发多动症[10-12]。除此之外，国内外经研究发现，多动症儿童在还是胎儿存在于母体中时，若其母亲存在吸烟、饮酒的习惯，其发生多动症的概率更高[13]。对于抽动障碍，考虑与多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经递质代谢紊乱有关。许多医学者表示，抽动障碍是由于纹状体产生大量的多巴胺或突触后产生超敏多巴胺D2受体所致引起的，且5-羟色胺异常、内源性阿片肽的分泌、中枢去甲肾上腺素能亢进等亦会加大抽动障碍的发病概率[14-16]。通过分析，多动症与抽动障碍在神经因素方面的发生机制类似，均是神经递质失调所致，故二者常合并发生。

3.2 盐酸哌甲酯的治疗

目前，临床在治疗多动症合并短暂性抽动障碍方面，以药物为主，由于短暂性抽动障碍通过适当的心理治疗即可缓解，故药物治疗主要是针对多动症。目前，国内治疗多动症的一线药物是哌甲酯或其控释片，这是一种中枢兴奋剂，低剂量用药能改善注意力，高剂量用药能缓解多动、冲动症状，纠正行为问题。盐酸哌甲酯的作用机制在于通过抑制多巴胺、去甲肾上腺素等单胺类神经递质，从而缓解多动症症状，提高患儿的注意力、自控能力[17-18]。另外，盐酸哌甲酯进入循环系统后，对延脑呼吸中枢产生直接药效，激活大脑，修复神经损伤，以达到治疗多动症的目的[19-20]。但盐酸哌甲酯存在较多限制，只适用于6岁以上患儿用药，因具兴奋中枢的机制，故不适宜晚上用药。同时，该药品存在众多副作用，如头痛、失眠、易怒、烦躁及食欲下降等。

3.3 盐酸托莫西汀的治療

近年来，国外流行应用选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂用于多动症治疗，并被列入一线药物，以托莫西汀为代表药物，效果相当于哌甲酯，我院对收治的多动症合并抽动障碍患者采用盐酸托莫西汀治疗，与盐酸哌甲酯疗效比较，证实盐酸托莫西汀治疗效果更佳。

3.3.1 有利于提高临床疗效，改善多动症，减轻抽动障碍  本次研究显示：观察组2个月治疗总有效率相较于对照组更高;观察组治疗后多动症、抽动障碍相关评分相较于对照组均更低;这与李瑾[21]研究结果相似，提示盐酸托莫西汀治疗多动症合并抽动障碍的效果更为显著。分析原因可能为：盐酸托莫西汀的治疗作用类似于选择性抑制突触前胺泵，与再摄取去甲肾上腺素产生的效应相关，促使去甲肾上腺素的翻转效应增强，以此纠正多动症症状，间接地改善患儿注意力，促进认知[22]。

3.3.2 有利于改善认知功能  本次研究显示：观察组治疗后算数、编码、数字广度、C因子相较于对照组评分均较高;这与唐敏等[23]研究结果相似，提示盐酸托莫西汀能促进多动症合并抽动障碍患儿的认知功能改善。而中枢神经网络损害是造成这些认知功能损伤的原因之一[24]，中枢神经系统障碍可以改变大脑相应区所调配的认知功能，而多动症所引起的大脑异常结构，通常是中枢神经控制注意、执行功能的系统[25]。

3.3.3 不良反应少，药物治疗安全  本次研究显示：观察组不良反应率相较于对照组更低;进一步说明盐酸托莫西汀的用药安全性高，治疗多动症合并抽动障碍的患儿，不会产生严重不良反应。

通过本次研究证实，儿童多动症并短暂性抽动障碍应用盐酸托莫西汀治疗的效果确切，不仅能提高临床疗效，促进多动症、抽动障碍的改善，还能提升患儿的认知功能，且药物无明显副作用。但是，本次研究亦存在不足，受时间、环境等因素限制，盐酸托莫西汀治疗多动症合并抽动障碍的远期疗效，如复发情况，还需进一步展开研究。

[参考文献]

[1]  张华，陈海丹，陈泽燕.儿童多动症患者发病危险因素及治疗效果分析[J].河北医药，2015，37（5）：694-696.

[2]  杨广娥.盐酸硫必利联合维生素B12对60例抽动障碍患儿神经功能及心理的影响[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19（8）：113-114.

[3]  韦其松，侯晓诺，李俊明.盐酸哌甲酯缓释片治疗多动症处方点评[J].中国现代医药杂志，2017，19（2）：97-98.

[4]  陈方彦.CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准[M].济南：山东科学技术出版社，2001：87-88.

[5]  方拴锋，朱晓华，叶蓓，等.盐酸托莫西汀治疗儿童多动症合并短暂性抽动障碍的临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志，2016，32（8）：678-680.

[6]  区建坤，徐谚.盐酸哌甲酯片在儿童多动症治疗中的效果分析[J].中国当代医药，2018，25（16）：127-129.

[7]  李俭俭，郑华城，刘振奎.可乐定透皮贴剂联合盐酸硫必利治疗儿童抽动障碍的疗效分析[J].脑与神经疾病杂志，2017，25（6）：376-378.

[8]  刘秀勤，李韵，陈丽清，等.WISC-Ⅳ与C-WISC诊断儿童智力障碍的一致性[J].中华行为医学与脑科学杂志，2017，26（1）：51-54.

[9]  Faraone SV，Biederman J，Monuteaux MC. Toward guidelines for pedigree selection in genetic studies of attention deficit hyperactivity disorder [J]. Genetic Epidemiology，2015， 18（1）：1-16.

[10]  Dalsgaard S，？覫stergaard SD， Leckman JF，et al. Mortality in children，adolescents，and adults with attention deficit hyperactivity disorder：a nationwide cohort study [J]. Lancet，2015，385（9983）：2190-2196.

[11]  Mcgoey KE，Schreiber J，Venesky L，et al. Factor Structure of Attention Deficit Hyperactivity Disorder Symptoms for Children Age 3 to 5 Years [J]. J Psychoeduc Assess，2015，33（5）：392-394.

[12]  Rubia K，Cubillo A，Woolley J，et al. Disorder-specific dysfunctions in patients with attention-deficit/hyperactivity disorder compared to patients with obsessive-compulsive disorder during interference inhibition and attention allocation [J]. Hum Brain Mapp，2015，32（4）：601-611.

[13]  Antshel KM，Barkley R. Psychosocial interventions in attention deficit hyperactivity disorder [J]. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am，2015，24（1）：79-97.

[14]  纪小艺，吴敏.抽动障碍患儿治疗前后多巴胺D2受体与转运体mRNA的表达[J].中国当代儿科杂志，2016， 18（4）：297-300.

[15]  Mataix-Cols D，Isomura K，Pérez-Vigil A，et al. Familial Risks of Tourette Syndrome and Chronic Tic Disorders：A Population-Based Cohort Study [J]. JAMA Psychiatry，2015， 72（8）：787-793.

[16]  Yael D，Vinner E，Izhar Bar-Gad. Pathophysiology of tic disorders [J]. Mov Disord，2015，30（9）：1171-1178.

[17]  陈敏，华丽，刘琳，等.盐酸哌甲酯控释片治疗儿童注意缺陷多动障碍疗效[J].医药导报，2015，34（10）：1318-1321.

[18]  屈小艳.盐酸哌甲酯控释片及静灵口服液治疗小儿多动症临床效果及安全性研究[J].中国现代医生，2016， 54（26）：94-96.

[19]  朱小冰.小儿智力糖浆联合盐酸哌甲酯片治疗儿童注意缺陷多动障碍的疗效观察[J].现代药物与临床，2015，30（7）：829-832.

[20]  王洁英，郭向阳，李宏艳，等.盐酸哌甲酯辅助行为矫正治疗儿童注意缺陷多动障碍疗效评价[J].创伤与急危重病医学，2018，6（3）：147-148.

[21]  李瑾.盐酸哌甲酯控释片与盐酸托莫西汀治疗儿童注意缺陷多动障碍对比研究[J].中国现代药物应用，2016， 10（24）：56-57.

[22]  朱舒虹，李思涛，符平.盐酸托莫西汀与盐酸哌甲酯治疗儿童注意缺陷多动障碍的对比研究[J].实用临床医药杂志，2016，20（17）：95-97.

[23]  唐敏，譚琼，黄瑛，等.利他林治疗对儿童多动症认知功能的影响[J].国际精神病学杂志，2017，44（2）：240-242.

[24]  Ono Y，Kikuchi M，Nakatani H，et al. Prefrontal oxygenation during verbal fluency and cognitive function in adolescents with bipolar disorder type Ⅱ [J]. Asian J Psychiatr，2017，25：147-153.

[25]  Berridge CW，Arnsten AF. Catecholamine mechanisms in the prefrontal cortex：proven strategies for enhancing higher cognitive function [J]. Curr Opin Behav Sci，2015， 4：33-40.