不同剂量阿托伐他汀对急性脑梗死微出血病人Hcy、Lp-a水平的影响

急性脑梗死是一种常见的脑血管疾病，主要由脑部血液供应障碍、血管闭塞引起，该病起病突然、致残率及病死率较高，是严重威胁人类身体健康的疾病之一[1]。而脑微出血作为一种脑实质损害，在急性脑梗死病人中患病率较高，临床研究表明，合理控制血脂水平可维持微血管壁完整性，并降低脑出血发生风险[2]。阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，其可通过对HMG-CoA还原酶及胆固醇在肝脏的合成而降低血脂水平，使病人血管内皮功能及脑部血液供应障碍得到有效改善，同时还具有拮抗氧化应激反应及保护局部缺血脑组织作用。但临床医学针对不同剂量阿托伐他汀治疗急性脑梗死微出血的研究报道较少，且对于不同剂量对同型半胱氨酸(Hcy)、脂蛋白(a)[Lp-(a)]水平的影响及降脂效果等方面存在一定争议[3]。本研究对急性脑梗死微出血病人采用不同剂量阿托伐他汀治疗，以进一步探讨其对病人Hcy、Lp-a水平的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2015年5月—2016年11月在我院接受治疗的120例急性脑梗死微出血病人作为研究对象，采用随机数字表法分为A组、B组、C组，各40例。A组：男22例，女18例；年龄40～75(58.9±9.3岁)；合并症：高血压17例，糖尿病8例，高血压并糖尿病9例。B组：男21例，女19例；年龄40～75(59.4±8.6)岁；合并症：高血压18例，糖尿病10例，高血压并糖尿病7例。C组：男24例，女16例；年龄40～75(59.3±8.9)岁；合并症：高血压16例，糖尿病9例，高血压并糖尿病8例。3组在年龄、性别、合并症等基础资料方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准 ①符合《脑血管病的分类与诊断标准》[4]中急性脑梗死的诊断标准，并经磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)检查确诊脑微出血，且发病至就诊时间<72 h；②研究前6周内未接受降脂、免疫抑制剂、非甾体类抗炎等药物治疗，且无手术治疗史；③无神经系统疾病；④本研究经我院伦理委员会批准，且所有入选病人及其家属对本研究均知情，并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①存在恶性肿瘤、甲状腺疾病、自身免疫性疾病；②过敏体质或存在药物过敏史病人；③严重肝肾功能不全；④伴有全身感染、结缔组织病及周围栓塞性疾病。

1.3 治疗方法 3组病人在入院治疗时均进行抗血小板聚集、营养神经、改善脑循环等治疗，接受阿司匹林、奥拉西坦、银杏叶提取物等常规药物治疗。A组在常规治疗基础上加服20 mg阿托伐他汀(北京嘉林药业股份有限公司；批准文号：国药准字H19990258；生产批号：20150402；规格：10 mg)，1次/日。B组在常规治疗基础上加服40 mg阿托伐他汀，1次/日。C组在常规治疗基础上加服60 mg阿托伐他汀，1次/日。3组均治疗4周，治疗期间定期行肝功能、心肌酶等检测。

1.4 观察指标 比较3组治疗前、治疗4周后生化指标变化及不良反应发生率。①生化指标：包括Hcy、Lp-a及总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等，病人在治疗前后在清晨空腹状态下采集5 mL肘静脉血，行10 min的3 000 r/min离心操作，留取上清液，放入-20 ℃冰箱内保存，待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测Hcy，正常值范围是5～15 μmol/L；采用免疫比浊法检测Lp-a水平；血脂指标TC采用酶比色法测定，TG用酸氧化酶(GPO)-过氧化物酶(POD)法测定，HDL-C、LDL-C用直接法测定；所有操作均严格参照说明书执行。②不良反应：包括消化道不适、肌痛、肝功能异常、失眠等。

2 结 果

2.1 治疗前后血清Hcy、Lp-a水平比较 治疗后3组病人血清Hcy、Lp-a水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后A组血清Hcy、Lp-a水平高于B组、C组，且B组高于C组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 3组病人治疗前后血清Hcy、Lp-a水平比较(±s)

2.2 治疗前后血脂水平比较 3组病人治疗后TC、TG、LDL-C水平均低于治疗前(P<0.05)，HDL-C水平均高于治疗前，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后A组TC、TG、LDL-C水平均高于B组、C组，且B组高于C组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后3组病人HDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 3组病人治疗前后血脂水平比较(±s) mmol/L

2.3 不良反应 3组病人不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 3组病人不良反应发生率比较 例(%)

注：3组总发生率比较，χ2=1.829，P=0.401

3 讨 论

急性脑梗死是脑部血液供应突然中断而引起的脑组织坏死[4]，其发病机制复杂，诱发因素多种，如高血压、冠心病、高脂血症等均可导致急性脑梗死发作，头痛、耳鸣、吞咽困难、半身不遂等是该病主要临床症状，严重时可出现昏迷，预后效果不理想，治愈难度大，给病人家庭及社会带来沉重的经济、精神压力[5]。脑微出血作为一种脑实质性亚临床损害，常规情况下起病较为隐匿，缺乏典型的临床症状、体征。有研究表明，脑微出血与认知功能障碍及脑梗死后出血转化存在一定相关性，且伴有不同的病因、病理及生理学基础[6-7]。脑梗死后出血转化是一种常见的缺血性脑卒中并发症，目前临床医学针对脑梗死后出血转化发生原因尚不明确[7]。血脑屏障的渗透压上升可引起脑梗死后出血转化，同时脑梗死面积、脑梗死部位、脑梗死病因及再灌注时间对出血转化具有一定影响[8]，严重性出血转化具有较高的致残与致死率，是临床防治的重难点。

相关研究表明，Hcy、Lp-a为心脑血管发病独立危险因素，检测两者水平对预防和治疗脑血管病具有重要作用[9-10]。Hcy作为蛋氨酸，是机体内含硫氨基酸的重要代谢中间产物，Hcy过高表达可引发脑梗死，其作用机制可能为：①Hcy经直接损伤及氧化应激反应、炎症反应，能破坏血管内皮细胞，增加血液内脂质浸润，通过脂质浸润易导致血管内皮及其功能进一步受损，造成炎症细胞进一步趋化及浸润，引起血小板黏附与聚集，形成血栓；②内皮细胞的表达减少可减弱一氧化氮(NO)分泌，抑制抗动脉粥样硬化作用，导致血管内皮细胞拮抗缩血管物质作用减弱，促使管腔狭窄，减慢血流速度，增加血栓形成风险；③Hcy自身功能可减少血小板NO生成，增加血小板反应性，强化黏附聚集功能；④Hcy能在自身氧化基础上，促进活性氧基团产生，使低密度脂蛋白自身氧化功能增强，促使氧化低密度脂蛋白形成，并易被巨噬细胞摄取，使泡沫细胞形成，从而导致动脉粥样硬化，增加脑梗死发生风险；⑤Hcy能使Lp-a、纤维蛋白亲和力增强，阻止纤溶酶原结合纤维蛋白，使纤溶作用减弱，形成血栓[11]。

Lp-a作为血脂重要组成部分，过高表达能改变血管壁通透性，高度参与炎症反应，形成氧自由基，提高氧化应激反应，增加血管破裂风险[12]。此外，Lp-a在血管动脉粥样硬化和血栓的形成、发展中具有重要作用，能经氧化修饰作用及渗透作用，加之动脉平滑肌细胞的增殖促进作用、纤溶系统活性抑制作用等途径，促进动脉粥样硬化、血栓形成[13]。Lp-a通过结合纤维蛋白形成复合物，能将纤溶酶底物封闭，抑制血管中血块溶解，阻断纤溶，加速平滑肌细胞增生，对单核细胞活化具有诱导作用，能使单核细胞向血管壁迁移，并参与炎症反应，促使动脉粥样硬化、血栓形成[14]。同时能经脂质代谢途径，于动脉壁内结合硫酸葡聚糖，形成复合物，易被血管平滑肌细胞、吞噬细胞吞噬，使泡沫细胞形成，致动脉硬化形成。而Lp-a过高表达与脑梗死发生具有密切关联，减少Lp-a表达，能降低脑梗死微出血发生[15]。

阿托伐他汀作为第3代他汀类药物，是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，能将细胞中羟甲戌酸的代谢途径阻断，阻止肝细胞内胆固醇合成，减少血浆胆固醇、脂蛋白表达，抑制低密度脂蛋白胆固醇生成，降低血脂水平，同时能减少炎症介质，使斑块稳定，抵抗氧自由基，对神经元存活进行改善，使脑水肿减轻[16]。此外，阿托伐他汀还可调节Hcy、Lp-a水平，从而有效降低急性脑梗死后脑微出血风险，促进神经、血管生成，增强缺血性损伤后脑修复作用。但不同剂量阿托伐他汀对急性脑梗死微出血病人Hcy、Lp-a水平有不同的影响[17-18]。本研究采用不同剂量阿托伐他汀治疗急性脑梗死脑微出血，结果显示高剂量阿托伐他汀调节Hcy、Lp-a效果优于低剂量，降脂效果高于低剂量；提示采用高剂量阿托伐他汀治疗急性脑梗死微出血能减少炎症反应，提高降脂效果。3组病人不良反应发生率比较无统计学意义，说明短时间内采用高剂量治疗具有较高安全性。分析原因为高剂量阿托伐他汀能增强降脂、抗炎作用，具有剂量效应关系，高剂量治疗对炎症反应具有显著的抑制作用，能对早期微血管动脉粥样硬化进行改善，转变病人临床结局。但本研究存在一定的不足，如选取样本量较少，观察时间较短，未对病人治疗远期疗效及复发情况等方面进行观察，且针对高剂量阿托伐他汀过度降脂是否会增加继发性脑血管破裂风险未阐明，因此，对高剂量阿托伐他汀改善病人临床结局有待进一步研究。

综上所述，采用阿托伐他汀治疗急性脑梗死微出血病人，能有效调节其Hcy、Lp(a)水平，降低血脂水平，减轻炎症反应，且高剂量阿托伐他汀在降脂、抗炎方面优势更明显，短时间内应用具有较高安全性。