瑞舒伐他汀对2型糖尿病合并冠心病病人PCI术后血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平的影响

糖尿病是临床最常见的内分泌代谢疾病之一，其中2型糖尿病(T2DM)是临床上发病率最高的亚型。糖尿病心血管病变是糖尿病病人最常见的慢性并发症，也是病人最主要的死亡原因[1]。冠心病(coronary heart disease，CHD)是T2DM病人最重要的心血管病变相关并发症，严重影响病人生存质量[2]。经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)是治疗CHD病人常用的有效临床方法，可以治疗冠状动脉狭窄、早期干预不稳定斑块，有效减少急性冠状动脉相关事件[3]。然而，PCI作为一种机械性血管损伤过程，能够引起血管局部炎症和血管内皮损伤。临床研究表明，T2DM合并CHD病人PCI术后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)、冠状动脉支架再狭窄及再次血管重建的发生率均显著高于非T2DM病人[4]。瑞舒伐他汀不仅具有调脂功能，且能够减少PCI引起的心肌损伤和炎症反应[5]。瑞舒伐他汀的保护作用可能与其抗炎功能和稳定内皮细胞功能有关，但具体机制尚不清楚。本研究旨在评估瑞舒伐他汀对T2DM合并CHD病人PCI术后血清高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、可溶性凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体1(soluble lecten-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，sLox-1)、肿瘤坏死因子-α(tumor mecrosis factor-α，TNF-α)水平的影响，初步探究瑞舒伐他汀对病人炎症反应及内皮功能损伤改善的作用机制，以期为临床应用提供一定理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2016年1月—2017年6月接受冠状动脉支架植入术的T2DM合并CHD病人98例作为研究对象，年龄33～75岁，男57例，女41例。本研究经本院伦理委员会批准。纳入标准：①糖尿病诊断符合糖尿病诊断标准；②根据美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)治疗指南，病人被诊断为CHD；③冠状动脉造影显示单个或多个血管病变，靶病变狭窄≥50%，有行冠状动脉内介入治疗的指证；④无服用他汀类调脂药物史；⑤所有病人及其家属均知情同意。排除标准：①急性ST段抬高型心肌梗死；②伴外周血管疾病；③伴慢性心力衰竭；④伴甲状腺疾病、肝脏和/或肾功能衰竭；⑤伴肿瘤或有重大创伤；⑥曾行冠状动脉搭桥术；⑦近期服用肾上腺皮质激素或其他免疫调节剂。

1.2 分组及给药方式 将98列病人随机分为研究组和对照组。研究组51例，男29例，女22例，年龄(59.41±11.06)岁。对照组47例，男28例，女19例，年龄(60.28±10.93)岁。所有病人根据临床需要，在术前分别给予氯吡格雷(常州制药厂有限公司，国药准字：H20153216，生产批号：20151008)0.3 g，术中给予肝素钠注射液(常州千红生化制药股份有限公司，国药准字：H32022088，生产批号：20150702)，术后根据病人情况给予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、钙离子拮抗剂(CCB)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、抗血小板药物等进行常规治疗。研究组除进行常规治疗外，病人从入院后每晚顿服20 mg瑞舒伐他汀(英国阿斯利康制药有限公司，国药准字：J20120006，生产批号：AA20150915)进行预治疗，术前至少2次，并持续应用至术后3 d。对照组仅采用常规治疗，在术前至术后72 h内均不服用他汀类药物进行治疗，72 h后两组均可使用他汀类药物且种类不限。对钙离子拮抗剂和水化疗法不做特殊要求，由临床医生根据病人情况决定。

1.3 资料及标本采集 采集所有病人年龄、性别、收缩压、舒张压、高血压病史、吸烟史等临床资料。分别采集病人入院后次日清晨未服用他汀类药物之前(术前24 h)、术后24 h、术后30 d的空腹静脉血5 mL，静置1 h后离心，取血清，冻存于-80 ℃冰箱待用。

1.4 检测指标 采用酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒(上海纪宁实业有限公司)，根据说明书检测血清hs-CRP、sLox-1、TNF-α水平。采用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)检测空腹血糖、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血肌酐(sCr)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnl)水平。

1.5 随访 术后对病人进行1个月随访，观察并记录术后MACE发生情况，包括死亡、急性心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、靶血管重建等。

2 结 果

2.1 两组入院时临床基本资料 两组入院时临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组入院时临床基本资料比较

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.2 两组术前、术后血脂、肝功能、肾功能指标比较 与术前24 h相比，对照组与研究组术后24 h的血清CK-MB、cTnl水平均显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。与术后24 h相比，对照组与研究组术后30 d的血清CK-MB、cTnl水平均显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。 与对照组术后24 h相比，研究组术后24 h的血清CK-MB、cTnl水平显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。 与术前24 h相比，对照组与研究组术后24 h血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)。与术后24 h相比，对照组与研究组术后30 d血清TC、TG、LDL-C水平均显著降低，而血清HDL-C水平均显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组和研究组术前24 h、术后24 h、术后30 d血清ALT、sCr水平差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组手术前后血脂水平、肝功能、肾功能指标比较(±s)

与同组内术前24 h比较，1)P<0.05；与同组术后24 h比较，2)P<0.05；与对照组同一时间比较，3)P<0.05

2.3 两组sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平比较 与术前24 h相比，对照组与研究组术后24 h的血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平均显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。与术后24 h相比，对照组与研究组术后30 d的血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平均显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。 与对照组术后24 h相比，研究组术后24 h的血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。 与对照组术后30 d相比，研究组术后30 d血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平均显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平比较(±s)

与同组术前24 h比较，1)P<0.05；与同组术后24 h比较，2)P<0.05；与对照组同一时间比较，3)P<0.05

2.4 两组PCI术后冠状动脉病变情况 两组病人PCI术后冠状动脉病变情况差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

2.5 两组术后30 d内MACE的发生率 术后30 d内对病人进行随访发现，对照组出现稳定型心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、靶血管重建等MACE的总发生率为27.66%，显著高于研究组的5.88%，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表4 两组PCI术后冠状动脉病变情况比较

表5 两组术后30 d内MACE发生情况 例(%)

注：两组总发生率比较，χ2=6.972，P=0.008

3 讨 论

PCI能够治疗冠状动脉狭窄、早期干预不稳定斑块，从而有效降低急性冠状动脉相关事件。然而，PCI本身是一个机械性血管损伤过程。冠状动脉支架植入过程造成冠状动脉血管机械性损伤，使血管活性物质释放，引起血管收缩和炎症反应，导致血管内皮功能障碍、心肌缺血性坏死。这些不良事件可在短时间内损伤心肌细胞，造成围术期心肌损伤和梗死等并发症的发生[6]。据报道，PCI术后cTnl水平的升高与死亡、心肌梗死、需要紧急血管重塑的严重复发性心肌缺血等不良心脏事件有关[7]。有荟萃分析发现，PCI术后CK-MB水平的升高导致长期死亡率明显上升[8]。因此，PCI术后相关并发症受到临床医生的重视，探究缓解PCI相关心肌损伤的潜在治疗方法，从而改善病人预后成为近年来研究的热点。

ARMYDA研究引发了新一轮的“他汀类药物革命”，为CHD病人合理使用PCI提供了新方向[9]。ARMYDA-ACS临床试验以PCI术前未服用任何他汀类药物的非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTEACS)病人为研究对象，观察剂量负荷阿托伐他汀(术前12 h口服80 mg，术前2 h口服40 mg)对术后30 d病人预后的影响发现，PCI术前服用阿托伐他汀可以减少88%的术后心脏事件，提高病人的生存率。本研究发现，术后24 h两组病人血清CK-MB和cTnl水平均明显升高，而研究组CK-MB和cTnl升高幅度明显低于对照组。提示，PCI治疗能够导致围术期心肌损伤，引起心肌损伤标志物水平升高，而瑞舒伐他汀术前预治疗能够改善心肌损伤情况，可能通过降低心肌损伤标志物水平，发挥保护病人心肌功能的作用。

炎症在动脉粥样硬化形成和发展中起着重要作用，是影响动脉粥样硬化斑块稳定性的发病机制之一。糖尿病作为一种自身免疫性疾病，是心血管疾病发生的重要危险因素。有研究发现，糖尿病病人的炎症情况比非糖尿病病人更严重，且更易引起斑块破裂[10]。hs-CRP是反映非特异性炎症反应的敏感指标之一，hs-CRP水平不仅与动脉粥样硬化程度密切相关，而且也是动脉粥样硬化斑块和动脉粥样硬化病变易感性和稳定性的标志[11]。T2DM合并CHD病人血清hs-CRP水平明显升高，参与T2DM合并CHD病人冠状动脉粥样硬化的发生发展过程[12]。有研究发现，CHD病人PCI术后血清hs-CRP明显升高，且其升高程度与病人围术期心肌梗死发生率的升高有关[13]。Lox-1是氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的受体，是由273个氨基酸组成的Ⅱ型表面糖蛋白，以水溶性和膜结合状态存在于体内，能够介导ox-LDL损伤内皮细胞功能，且在启动、促进动脉粥样硬化的形成过程中起关键作用[14]。研究证实，膜结合Lox-1可以被体内蛋白水解物水解成水溶性Lox-1(sLox-1)，且sLox-1与膜结合Lox-1呈明显正相关[15]。Lox-1在体内的表达情况由血清中sLox-1决定；研究发现，Lox-1在糖尿病血管病变的形成和发展中发挥着重要作用，其机制可能与氧化应激和炎症反应有关[16]；另有研究发现，C反应蛋白(CRP)是Lox-1的配体之一[17]。当CRP与Lox-1结合时，能够激活血管内皮中TNF-α等促炎性细胞因子的分泌，使动脉粥样硬化斑块不稳定，且激活的Lox-1进一步促进CRP的致血管功能障碍过程。TNF-α作为一种重要的炎性介质，是心血管事件的独立预测因子，通过直接产生细胞毒素作用，损伤血管内皮功能，参与CHD的发病机制，其表达水平的升高与动脉粥样硬化程度密切相关[18]。

他汀类药物具有调脂、抗炎、抗氧化、改善内皮功能、稳定斑块的多效作用，被广泛用于心血管疾病的治疗中，且在糖尿病心血管并发症的预防和治疗中发挥重要作用[19-21]。近年来研究发现，他汀类药物能够抑制动脉粥样硬化斑块中Lox-1的表达，抑制ox-LDL诱导的内皮细胞Lox-1表达上调、ox-LDL摄取、黏附分子表达，并上调内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达，从而改善内皮功能[22]。因此，抑制Lox-1可能是他汀类药物抗动脉粥样硬化的机制之一。本研究发现，术后24 h，两组血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平均明显升高，而研究组血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平明显低于对照组，提示，PCI治疗能够损伤冠状动脉内膜，引起并加重冠状动脉局部炎症，导致PCI术后短时间内hs-CRP、sLox-1、TNF-α水平升高，而瑞舒伐他汀预治疗能够降低hs-CRP、sLox-1、TNF-α水平，有效抑制炎症反应的发生，改善冠状动脉血管内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块。另外，有研究发现，与术前相比，术后24 h病人TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均无明显变化，直至30 d时才观察到血脂功能相关指标的改变，提示，PCI术前应用瑞舒伐他汀治疗对炎症反应的抑制作用及对动脉粥样硬化的改善作用可能与其调脂作用无明显关系。

炎性反应能够引起心室重构，影响心脏功能。瑞舒伐他汀强化治疗能够通过减轻急性冠脉综合征病人PCI术后炎性反应，降低MACE发生率，改善病人预后[23]。本研究进一步分析术后30 d病人MACE发生情况发现，研究组术后30 d病人MACE的发生率明显低于对照组。结合上述研究提示，PCI术前瑞舒伐他汀预治疗能够稳定斑块、抑制血管炎症反应、改善血管内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块、减少心肌损伤，从而达到改善心脏功能的作用，进而降低PCI术后引起的MACE发生率。另外，本研究显示，两组术前和术后相比ALT、sCr水平均无明显变化，术后未出现肾功能异常，提示瑞舒伐他汀术前治疗具有一定安全性。

综上所述，T2DM合并CHD病人于PCI术前进行瑞舒伐他汀预治疗，能够降低术后24 h血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平，并降低CK-MB、cTnl水平，减少心肌损伤和血管炎症反应，降低MACE发生率，从而改善T2DM合并CHD病人PCI术后预后情况。然而，由于本研究纳入样本量较少，且观察时间较短，在后期实验中需扩大样本量，并通过更长期的研究来评估瑞舒伐他汀术前预治疗对病人远期预后的影响。