以单侧肢体无力起病的不典型抗NMDA受体脑炎1例报告

张 欣， 赵丹阳， 林卫红

抗NMDA受体脑炎(Anti-NMDA receptor encephalitis)是与抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)抗体相关的自身免疫性脑炎[1]，于2007年被Dalmau等首次报道[2]，随着对该病认识的深入，临床发现率逐渐增多，但对于具有不典型临床表现的病例仍易漏诊误诊，现报道1例以单侧肢体无力起病，早期抗体检测阴性的不典型抗NMDA受体脑炎患者，旨在加强临床对该类患者的早期认识，以免延误病情，影响患者预后。

1 病例资料

患者，男，17岁，因“右下肢无力1 d，发作性抽搐8 h”于2018年4月12日收入我院NCU病房。患者于入院前1 d突发右下肢无力，走路不稳，右脚有拖地感，未在意，入院前8 h出现抽搐发作，当天共发作4次，表现为双上肢抖动，双下肢屈曲，双眼上翻，牙关紧闭，于发病前10+d感冒病史，无发热，本次发病前有情绪诱因(被母亲责骂)。查体：神志清楚，认知功能及脑神经检查未见异常，右下肢肌力4级，无项强，无病理征，余查体未见明显异常。头部MRI、头部MR增强(见图1)及头部MRV检查均未见明显异常，24 h脑电图背景以低波幅快节律为主兼有双额、双颞尖波、尖慢波、尖化慢波(见图2A)，腰穿压力240 mmHg，常规、生化及IgG正常，脑脊液及血NMDA-R-Ab阴性，给予抗癫痫、抗病毒等处理后，癫痫发作频率较前减少，于2018年4月24日出院，出院后次日因出现幻觉及胡言乱语等症状再次入院，入院后患者明显精神症状，查体不配合，并出现频繁抽搐，MMSE评分26分，复查脑电图监测到频繁的临床及脑电发作，发作表现为右上肢屈曲外展、头略向左倾斜，随即四肢抖动，同期EEG示中央-中线区(Cz)低波幅快活动，波及右侧顶、枕区→波幅增高、频率变慢，演变为尖化慢波及θ节律，波及额、中央区，全程持续约30～50 s电压下降(见图2B)，监测过程中频繁发作，考虑为局灶发作持续状态给予对症处理，复查腰穿压力正常，白细胞35×106/L，余正常(本次未送检自身免疫抗体检测)。后因患者症状逐渐加重，考虑不除外自身免疫性脑炎，在发病25 d时给予500 mg甲强龙冲击治疗，发病31 d后第3次复查腰穿压力正常，白细胞 32×106/L，脑脊液及血NMDA-R-Ab阳性，给予患者免疫球蛋白5 d、替麦考酚酯胶囊500 mg，Bid，发病33 d后复查24 h脑电图全导兼有大量低波幅β波活动；发作间期双侧额区可见刷状波(见图2C)，患者精神症状加重且抽搐频繁转入NCU治疗，于发病34 d复查头部MRI仍未见明显异常(见图3)，肺部CT、腹部CT及肿瘤标志物未见明显异常，发病54 d复查脑电图全导兼有大量低波幅β波活动(见图2D)；发作间期未监测到典型痫样放电及局灶性慢活动，患者一般状态明显好转，出院6 m后随访，基本恢复正常，MMSE评分29分。

图1 头部MRI(2018年4月17日)：未见明显异常

图2 入院时24 h EEG示背景以低波幅快节律为主兼有双额、双颞尖波、尖慢波、尖化慢波(A)、发病后18 d的24 h EEG示中央-中线区(Cz)低波幅快活动，波及右侧顶、枕区→波幅增高、频率变慢，演变为尖化慢波及θ节律，波及额、中央区，全程持续约30～50 s电压下降(B)、发病后33 d 24 h EEG示全导兼有大量低波幅β波活动；发作间期双侧额区可见刷状波(C)、发病后54 d复查24 h EEG示全导兼有大量低波幅β波活动(D)

图3 复查头部MRI(2018年5月16日)：未见明显异常

2 讨 论

NMDA受体是一类主要表达于人体大脑边缘系统的配体门控型谷氨酸受体，是异四聚体离子型受体，由2个 GluN1亚单位和2个GluN2或GluN3亚单位组成，主要分布于海马、前脑及边缘系统[3]。抗NMDA受体脑炎80%的患者为女性，其中52%女性患者伴有肿瘤，多为畸胎瘤，也可与病毒感染、自身免疫性疾病等有关[1]。典型抗NMDA受体脑炎病程分5期：前驱期、精神症状期、无反应期、运动过多期、缓解恢复期。主要表现为精神异常、痫性发作、意识障碍、中枢性通气不足、言语障碍、运动障碍以及自主神经功能紊乱等[4]。抗NMDA受体脑炎的诊断需结合病史、临床表现、脑电图及脑脊液检查等，其中脑脊液中检出NMDA受体的抗体可明确诊断，症状更严重且伴有恶性肿瘤患者的抗体滴度更高，女性患者的抗体滴度更高[5]，90%的患者出现脑电图异常，通常表现为非特异性减慢，刷状波是NMDA受体脑炎较特异表现[1，6]。2018年Gillinder通过Meta分析发现刷状波的出现预示着疾病较重及预后较差[7]，影像学检查对抗NMDA受体脑炎诊断价值不大，50%～70%呈正常表现[1]。一线治疗包括静脉滴注甲强龙、免疫球蛋白或血浆置换，二线治疗包括利妥昔单抗和环磷酰胺。75%的患者神经功能恢复至基线水平，脑脊液及血清的抗体滴度可用来评估恢复水平，10%～29%的患者出现复发，85%的患者会持续多年记忆力、注意力及执行力缺陷[8]。

随着对抗NMDA受体脑炎逐渐认识及抗体检测水平的进步，临床检出率逐渐增高，但该患者从入院至明确诊断仍花费31 d，其几处不典型之处增加临床诊断难度，现总结分析如下：(1)大部分抗NMDA受体脑炎患者早期多表现为精神及认知障碍，但该患者以右下肢无力起病，有明确的情绪诱因，且病初家属对抽搐表现描述不清，故在入院时怀疑心因性发作可能。但2015年北京宣武医院对33例患者进行研究分析，发现9%的患者头部MRI有额叶高信号，部分可出现运动功能障碍[9]，分析原因可能为患者病毒感染后，体内通过分子模拟机制诱发抗NMDA受体的自身抗体的形成，继而通过自身免疫反应损伤额叶皮质[1，10]。因此，该病早期表现形式多样，不典型的起病形式值得临床医生学习和识别。(2)该病诊断主要依靠脑脊液抗体检出，但患者早期脑脊液NMDA受体阴性使得临床医生诊断困难。近期研究表明，抗体水平会随病程变化而变化，症状更严重且伴有恶性肿瘤患者的抗体滴度更高，男性患者的抗体滴度较女性患者低[1，5，11]，因此，阴性结果并不能完全排除诊断，应动态复查。(3)大部分抗NMDA受体脑炎患者脑电多表现为非特异性减慢，但该患者表现为背景以快波为主兼有慢波，并未引起临床注意，实际2018年Jeannin通过回顾24例患者的脑电图发现71%的患者出现14～20 HZβ波(EBA)，58%的患者出现刷状波(EDB)，50%的患者出现广泛的δ波(GRDA)，按时间顺序排列：先出现EBA(10 d)，后出现EDB(16.5 d)，最后出现GRDA(21.5 d)[12]，2019年Freund等研究发现25%～50%的患者出现β波[13]，因此，脑电图对抗NMDA受体脑炎的早期评估、预后判断及诊断治疗有重要价值。

结合该病例我们得到的启示：抗NMDA受体脑炎起病形式多样，病程进展快，病死率高，早期诊断治疗尤为重要，因此，临床医生应熟悉和掌握抗NMDA受体脑炎的各种早期表现，应动态监测脑电图及血、脑脊液自身抗体检测，早期启动免疫治疗，以改善患者预后。