轻度认知障碍患者睡眠障碍的研究进展

郑新伟， 马 速， 耿丽娟， 刘晨菲， 顾 平

轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment，MCI)常常伴发多种睡眠-觉醒障碍疾病，包括失眠、睡眠相关的呼吸障碍、REM期睡眠行为障碍、昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍、日间过度思睡、不宁腿综合征。MCI患者的睡眠障碍会影响患者的生活质量、加重认知功能障碍、增加照料者负担。对MCI的睡眠-觉醒障碍应该进行常规和全面的评估，了解MCI睡眠障碍类型和影响因素，才能给予患者个体化的治疗。

睡眠障碍在痴呆患者中十分常见，文献报道约60%的阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)患者存在睡眠障碍，但对MCI患者的睡眠障碍研究相对较少，意大利一项涉及431例老年患者的研究发现，MCI各类型的睡眠障碍与AD睡眠障碍的发病率大致相同[1]。

我国社区调查34.3%的MCI患者存在睡眠障碍[2]。睡眠结构异常主要表现为总睡眠时间减少、睡眠效率减低、觉醒的时间和次数增多。数据表明每年约有10%的遗忘型MCI(Amnesia Mild Cognitive Impairment，aMCI)患者转化为AD，MCI较健康老年人发生痴呆的比例高10倍，MCI患者发生睡眠障碍的患病率是认知健康老年人的3倍以上。睡眠障碍会显著加速MCI患者的认知和功能的衰退，增加痴呆的患病风险，加重痴呆患者记忆、认知功能损害以及精神行为症状的严重程度和死亡率[3]。

一项前瞻性队列研究纳入了2238例认知正常的老年人和655例轻度认知功能障碍患者，在基线期和4 y后的跟踪评估中，使用匹兹堡睡眠质量指数量表收集这些受试者的睡眠参数并评价认知功能。结果发现，正常老年被试者基线期睡眠潜伏期过长(>30 min)、睡眠持续时间过长(≥7.95 h)与4 y后的认知功能下降显著相关[4]。

加拿大一项研究发现[5]，MCI患者REM睡眠的脑电图有特征性改变，与非遗忘型MCI组和对照组相比，aMCI组显示额叶外侧区EEG减慢。与对照组相比EEG减慢在清醒时就出现，但在REM睡眠时更为显著。最新动物实验研究发现[6]，3～4月龄的小鼠在出现脑内β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积和tau病理之前觉醒和REM睡眠期间定量脑电图的频谱功率发生改变，直到6个月龄时才出现AD的病理改变。AD小鼠的睡眠节律和脑电异常、睡眠紊乱和睡眠结构改变先于AD样病理改变，这可能是AD病理前期有价值的早期体征。睡眠监测和脑电生理的变化可以为AD的早期诊断提供帮助，为深入探讨AD的发病机制提供了一个新的视角。

1 MCI患者的睡眠-觉醒障碍

1.1 失眠 MCI患者失眠的患病率约为44%[1]。MCI患者主要表现为入睡困难、睡眠片段化、夜间觉醒次数增加。aMCI主要表现为入睡困难和早醒，而非遗忘性MCI(No-amnesia Mild Cognitive Impairment，n-aMCI)主要表现为睡眠片段化、睡眠维持困难。睡眠片段化与老年人发生AD风险有着密切的关系。美国一项研究显示，在700多例无痴呆的老年人中，睡眠片段化增加了随后发生认知功能减退的风险[7]。在一项单独的分析中，基线水平睡眠片段化水平越高，认知能力下降越快[8]。

1.2 睡眠相关的呼吸障碍(sleep-related respiratory disorders，SDB) MCI的SDB患病率约为50.4%[1]，研究表现患有SDB的MCI患者进展为AD的可能性增加[9]。轻中度SDB伴轻度低氧血症患者可能不会引起执行功能障碍[9，10]。如果MCI患者伴轻中度SDB，则SDB很可能与精神行为症状和视觉注意有关，而与语言、记忆和执行功能无关[11]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS)相关的多个合并症如肥胖、高血压、糖尿病、充血性心脏衰竭及脑卒中等，均是认知障碍独立危险因素，当与OSAS合并存在时则加重其认知功能[12]。2017年一项Meta分析纳入了 14 项研究，其中 6 项为前瞻性研究，共涵盖 4288419 例男性和女性。这6 项前瞻性研究的汇总分析表明，SDB患者发生认知障碍的可能性增加了26%[13]。

1.3 REM期睡眠行为障碍(REM Sleep Behavior Disorder，RBD) MCI患者的RBD患病率约为19.3%[1]，MCI合并RBD的患者主要表现记忆、执行功能和视空间处理相关的额叶认知功能障碍[14]，与注意力、语言学习和语言记忆功能受损相关，其脑电图表现与路易体痴呆(Lewy Body Dementia，DLB)和帕金森病痴呆(Parkinson’s Disease Dementia，PDD)患者的脑电相同，这一发现可能表明，伴有MCI的RBD是某些疾病前驱表现，随着时间的推移，可能最终进展为DLB或PDD。欧洲一项研究发现，伴RBD的MCI患者和无MCI的RBD患者与正常对照者相比，伴RBD的MCI患者的EEG呈广泛慢化模式，顶区、颞区和枕区慢化，这与注意力、语言学习和语言记忆受损相关。这种EEG表现与DLB和PDD患者的模式几乎相同，表明伴有MCI的RBD是一种特定的疾病表型，随着时间的推移，可能最终进展为DLB或PDD[14]。纵向研究显示，MCI增加了RBD患者发生DLB和PD的风险，MCI伴RBD 患者有明显的皮质和皮质下异常，MCI 患者出现实质性皮质下异常以及皮质变薄。相反，无MCI患者皮质变薄局限于额叶的运动区，RBD患者认知下降与其额叶、梭状回、舌叶和枕叶变薄相关[15]。

RBD可以早期诊断MCI，MCI-DLB和(或)MCI-AD的患者常表现为专注力/注意力的波动、波动性认知障碍、肌肉僵硬、书写、步态姿势的变化、跌倒、流涎、声音变小、判断力障碍等。MCI-DLB组与MCI-AD组比较上述症状更为常见，DLB组与AD组比较上述症状也更为常见[16，17]。嗅觉减退、震颤、迟缓和自主神经症状主要出现在PD患者中，与DLB组相比症状无特异性。DLB的RBD和嗅觉减退可在认知症状出现的前几年就出现。用10分制症状量表对MCI-DLB进行区分，敏感性83%，特异性100%。波动性认知功能障碍和RBD可能是MCI-DLB最特征性症状[18]。

1.4 昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍(circadian rhythm sleep-wake disorders，CRSWDs) CRSWDs由于内源性昼夜定时系统变化，或内源性昼夜节律与期望的睡眠觉醒时间或与个体环境、社会、工作时间不协调所致。CRSWDs导致失眠和(或)日间过度思睡，影响患者的日间功能，严重影响患者及照料者生活质量，增加其他脏器损伤风险，延长住院日[19，20]。CRSWDs在MCI期或更早出现，90%的认知障碍患者出现CRSWDs时常伴痴呆的精神行为症状(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)[17]。美国一项纵向研究，对1282例认知功能正常的女性进行的一项前瞻性队列研究表明，当体动仪腕表测量的昼夜节律活动峰值晚于平均水平时，患MCI或痴呆的风险增加。昼夜节律失调和(或)睡眠稳定性下降者患MCI或痴呆的几率亦增加[21]。

1.5 日间过度思睡(daytime excessive sleepiness，EDS) MCI患者EDS患病率约为50.4%[1]。EDS可能导致阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive Sleep Apnea，OSA)患者的认知功能障碍，同时EDS也是OSA的一种症状，研究发现OSA患者中如果存在EDS，则易出现睡眠剥夺和睡眠片段化，特别容易导致注意力和记忆力受损。日本的一项 4 y的纵向研究，共纳入 3151例社区居住的年龄≥65 岁老年人，对其进行认知功能评定，研究EDS是否与认知功能下降有关。评估第一次检查时 EDS，并使用 logistic 回归分析EDS 与第二次检查时认知状态的相关性。研究显示与无 EDS 的患者相比，EDS患者存在明显的认知功能下降(18.9% vs 12.5%，P=0.004)[22]。此外，在OSA合并EDS患者中aMCI的百分比会增加。关于OSA治疗，有限的数据支持持续气道正压通气不能改善无EDS的OSA患者的认知功能[23]。

1.6 不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS) MCI患者RLS患病率约为6.7%[1]。我国一项研究显示，RLS患者的认知损害主要影响执行和视觉空间功能，但记忆和整体认知功能大多得以保留[24]。RLS患者的认知障碍可能是由于夜间过度活动导致注意力缺陷，或是由于睡眠不足而导致的前额叶功能障碍。多通道事件相关电位记录RLS患者和对照组执行视觉任务中的波形和频谱，并研究各脑区间γ频带的同步性差异(Gamma band difference synchronization，GBDS)，研究发现强GBDS主要在两组沿中线的区域之间，同时P300显著减少和延迟，与正常受试者相比，RLS患者的GBDS显著减少，尤其在额叶。RLS患者的认知功能障碍可能是由于区域间神经元同步性降低以及局部活动的改变导致皮质信息处理效率降低所致[25]。

2 MCI患者睡眠-觉醒障碍的评估与管理[26]

2.1 MCI患者失眠的评估与管理

2.1.1 MCI患者失眠的评估 首先筛查MCI患者失眠病因(是否患其他类型睡眠障碍、躯体疾病精神疾病、药物及环境因素)。利用匹兹堡睡眠质量指数量表(pittsburgh sleep quality index，PSQI)来评估患者的整体睡眠质量，用失眠严重指数量表(the Insomnia severity index，ISI)评价失眠严重程度。对配合检查患者，多导睡眠监测(Polysomnography，PSG)检查有助于诊断共病其他类型睡眠-觉醒障碍；对不配合检查患者，体动记录仪(actigraphy，ACT)有助于评估睡眠觉醒模式，可用于评估失眠的治疗效果及睡眠觉醒节律变化。

2.2 MCI患者RBD的评估与管理

2.2.1 MCI患者RBD的评估 视频PSG是确诊RBD的金标准，但PSG检查复杂且昂贵，并不是每个医院都可以开展。RBD筛查问卷(REM Sleep Behavior Disorder ScreeningQuestionnaire，RBDSQ)与香港版RBD问卷(RBDQ-HK)均可用于RBD筛查，RBDQ-HK可用于评估RBD的发作频率和严重程度；RBD严重程度量表(REM Sleep Behavior Disorder Severity-scale，RBDSS)可用于评估MCI患者RBD症状的特点。

2.2.2 MCI患者RBD的管理 强烈推荐采取措施以减少伤害和坠床风险，取走卧室及床旁具有潜在危险的物品。避免酒精摄入。药物治疗和安全防范措施相结合，能更有效管理RBD。药物治疗包括氯硝西泮和褪黑素。低剂量氯硝西泮(0.25～0.5 mg/d)对MCI伴RBD患者有效，必要时可增量至1.0 mg/d，但应谨慎使用，避免出现跌倒和加重认知损害。褪黑素(3～12 mg)也有一定的疗效。如果氯硝西泮和褪黑素无效时，两者可以合用。床声报警疗法可以减少药物治疗无效患者的伤害性事件。

2.3 MCI患者SDB的评估与管理

2.3.1 MCI患者SDB评估 应对伴OSAS患者或知情者询问是否存在EDS、打鼾和睡眠呼吸暂停三个临床特征。柏林问卷可用于评估OSAS的风险程度，根据详细的病史，柏林问卷和(或)体格检查，对能配合检查的疑似伴有OSAS的MCI患者，应通过PSG确诊，并依照指南和推荐意见进行治疗。

2.3.2 MCI患者SDB管理 应对伴各种类型的SBD包括OSAS、中枢性睡眠呼吸暂停综合征(central sleep apnea syndrome，CSAS)、陈-施氏呼吸等患者进行治疗。持续正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)是大多数伴SDB 的MCI患者的一线治疗方法，常常需要家人或照料者的帮助。

2.4 MCI患者CRSWDs的评估与管理

2.4.1 MCI患者CRSWDs的评估 在照料者配合下，详细调查患者入睡和觉醒时间以评估CRSWDs。至少连续记录7 d的睡眠日记和(或)使用7 d体动仪检测来确诊CRSWDs。中文版清晨型与夜晚型问卷可以评估睡眠时相类型，并鉴别睡眠觉醒模式和CRSWDs。时相标志物(例如核心体温、内源性褪黑素)有可能有助于诊断，但由于检查不方便，在临床实际工作中很少应用。

2.4.2 MCI患者CRSWDs的管理 睡前蓝光治疗可改善MCI患者的睡眠维持障碍和治疗患者的睡眠时相提前，清晨光照治疗有助于治疗睡眠时相延迟。褪黑素和光照结合治疗对于MCI患者的CRSWDs有效。睡眠时患者应避免暴露在光线下，鼓励患者增加日间自然光照和体育活动。原则上镇静催眠药不用于CRSWDs的治疗。

2.5 MCI患者RLS的评估与管理

2.5.1 MCI患者RLS的评估 对于入睡困难的MCI患者，应询问入睡前腿部不舒服的感觉是否能够通过活动腿部来缓解症状。可以沟通的MCI患者，必须符合国际RLS 4项核心标准[27]。临床确诊或临床很可能的RLS患者，应检查血清铁蛋白。评估患者共病的疾病、服用的药物、酒精滥用和咖啡因的摄入等，并进行干预和治疗。

2.5.2 MCI患者RLS的管理 非药物治疗包括睡前温水泡脚、按摩等用于轻度RLS患者，或作为程度较重RLS患者的辅助治疗。针对缺铁相关RLS(血清铁蛋白≤75 μg/L或转铁蛋白饱和度<20%)，必须积极补铁治疗。非麦角类多巴胺受体激动剂(普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗)是MCI患者伴中重度RLS的一线治疗药物，透皮贴或缓释剂疗效均较好。

综上所述，MCI常常伴发多种睡眠-觉醒障碍疾病，睡眠障碍是加速MCI患者病程进展的一个重要因素，睡眠障碍的多样性和复杂性加大了临床医生对MCI伴睡眠障碍的患者的诊治难度。所以对MCI患者的睡眠-觉醒障碍进行深入研究和全面的评估，将有助于给予患者更安全、有效和个体化的治疗，有助于延缓MCI的进展。