潜在不适当用药与衰弱老年人不良结局的相关分析

王鹏，王青*，李放，边萌，陈洁若，路菲，张兰，杨昆

(首都医科大学附属复兴医院：1综合科，2药剂科，北京 100038；首都医科大学附属宣武医院：3药物研究室，4循证医学中心，北京 100053)

老年人由于自身药代学和药效学特点，使得他们使用一些药物后较青壮年人更易出现药物不良反应[1，2]。为加强老年人合理用药，美国研究人员最先提出老年人潜在不适当用药(potentially inappropriate medications，PIM)概念并制定了相关的Beers判断标准。PIM是指使用潜在不良风险超过预期获益的一类高风险药物[3]，研究已表明PIM与老年人跌倒、再入院和死亡相关[2，4，5]。衰弱是老年人常见临床综合征，机体老化可导致生理储备和多系统功能下降，使得机体易损性增加，抗应激能力减退，较小刺激即可导致一系列不良事件发生[6]。研究已表明衰弱与跌倒和死亡等不良结局相关[7]，而PIM是否与衰弱老年人再入院和死亡严重不良结局相关研究较少，为此笔者对它们的相关性进行了研究，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2015年1月至2017年12月首都医科大学附属复兴医院综合科老年衰弱患者245例进行研究，失访19例，最终纳入患者226例。根据美国老年医学会Beers标准(2015版)确定患者服用PIM种类[8]，长期服用≥1种PIM药物纳入PIM组，未服用PIM药物纳入非PIM组，最终PIM组患者169例，非PIM组患者57例。纳入标准：(1)年龄≥65岁；(2)采用临床衰弱量表(clinical frailty scale,CFS)确定衰弱状态；(3)入院前3个月口服药物规律，能完成评估；签署知情同意书。排除标准：(1)未口服药物；(2)随访期间常规口服药种类发生变化；(3)重症和疾病终末患者；(4)不能交流，无法获得完整信息。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 记录患者性别、年龄、身高、体质量、病史、诊断和联合用药情况，并计算体质量指数(body mass index，BMI)。

1.2.2 衰弱评估 通过CFS确定研究对象衰弱状态。CFS是根据加拿大健康和老龄化研究分级标准发展的评估老年衰弱准确、可靠且敏感的指标，分值1～9分。1～3分：非衰弱；4分：脆弱易损伤；5分：轻度衰弱；6分：中度衰弱；≥7分：重度衰弱。本研究将CFS得分≥5分患者定为衰弱[9]。

1.2.3 营养风险筛查 简易营养风险筛查(short-form mini-nutritional assessment，MNA-SF)量表包括6个条目：(1)过去3个月内食物摄入及食欲情况；(2)过去3个月内体质量变化；(3)活动能力；(4)过去3个月内是否发生急性疾病或受到心理创伤；(5)精神心理问题；(6)BMI。每条0～2分或3分，总分14分。12～14分为营养状况正常，8～11分为有营养不良风险，0～7分为营养不良[10]。

1.2.4 日常生活能力评估 采用Katz日常生活能力量表(Katz activities daily living，Katz-ADL)评估ADL，包括洗澡、穿衣、上厕所、吃饭、自身移动和大小便自控能力，总分6分。<6分定义为ADL受损[11]。

1.2.5 认知功能评估 采用简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE) 量表评估患者，总分30分。根据患者文化程度调整分值，文盲≤17分、小学文化≤20分、中学及以上文化≤24分为认知功能障碍[12]。

1.2.6 共病评估 查尔森共病指数(Charlson comorbidity index，CCI)包括疾病评估、严重程度评估和评分系统3大部分，其中疾病评估包括19项疾病，严重程度评估则根据严重程度权重分别赋予1、2、3和6分。CCI根据年龄调整分值，50～59岁开始计1分，每增加10岁分值增加1分[13]。

1.3 随访

出院后随访1～3年，每3个月电话或入户随访，记录患者不良结局，包括再入院和全因死亡。随访时间截止2018年12月。再入院定义为非计划性再入院，如果1年内多次住院只记录第一次住院时间。随访期间患者口服药物种类和数量发生变化将被视为随访脱落。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 纳入患者基本情况

226例患者年龄(86.6±5.0)岁，其中男性占58.0%(131/226)，女性占42.0%(95/226)。营养状况正常者占53.5%(121/226)，有营养不良风险者占35.8%(81/226)，营养不良者占10.6%(24/226)。诊断疾病数2～22种，平均8.9种。CCI分值2～14分，平均7.9分。失能患者占90.7%(205/226)。PIM检出率为74.8%(169/226)，PIM药物中雷贝拉唑占52.7%(89/169),艾司唑仑占42.6%(72/169)。随访时间(1.9±0.6)年。

2.2 2组患者临床资料比较

2组患者年龄、男性比例、住院时长、CCI、ADL受损、认知功能障碍、营养不良风险和营养不良比例等差异无统计学意义(P>0.05)。PIM组较非PIM组患者口服药种类和疾病数明显增多，差异有统计学意义(P<0.05；表1)。

2.3 Cox 回归分析衰弱老年人临床不良结局的相关因素

以年龄、CCI、ADL受损、PIM为自变量，临床不良结局为因变量进行Cox回归分析。结果显示：PIM(HR=1.425,95%CI1.005～2.021；P=0.047)、年龄(HR=1.047,95%CI1.013～1.083；P=0.007)和CCI(HR=1.095,95%CI1.014～1.182；P=0.021)与临床不良结局相关。

2.4 2组患者的Kaplan-Meier分析

Logrank检验表明PIM组与非PIM组衰弱老年患者生存率差异有统计学意义(P=0.033；图1)。

3 讨 论

以Beers标准为基础的调查显示国外老年人PIM检出率为18.6%～39.2%[14,15]，国内为53.5%～72.4%[16，17]，国内PIM检出率明显高于国外，考虑与临床医师和患者对PIM不重视有关。PIM强调的是潜在的药物不良反应风险，所以很容易被忽视，即使服用PIM药物的老年人出现不良结局也会被认为和自身高龄、共病和衰弱等因素相关，而PIM往往被忽略。目前国内关于PIM的研究多为横断面研究，其与再入院和死亡等临床不良结局的队列研究较少，而针对衰弱这一人群的研究更少。

关于PIM与临床不良结局的关系，国外已有研究显示PIM可增加老年人再入院风险[2，18]，本研究根据Beers标准检出的住院衰弱老年人PIM为74.8%(169/226)，明显高于我国老年人群平均水平。Cox回归分析结果表明PIM(HR=1.425,95%CI1.005～2.021；P=0.047)、年龄(HR=1.047,95%CI1.013～1.083；P=0.007)和CCI(HR=1.095,95%CI1.014～1.182；P=0.021)与临床不良结局相关。ADL受损与临床不良结局无关考虑与使用的衰弱筛查量表有关，衰弱诊断目前没有金指标，本研究使用的是适用于住院患者的CFS[7]，此量表定义的轻度衰弱状态是指老年人有明显的动作缓慢伴复合工具性日常生活活动需帮助，此状态患者中失能者多，本研究失能患者占90.7%(205/226)，失能高发可能影响统计结果。

衰弱老年人由于患病数和治疗用药多，因此PIM风险更高[7,18]。欧洲一项关于PIM与再入院的研究结果显示，PIM引起再入院诊断中最多的是跌倒和晕厥[15]。澳大利亚一项前瞻性队列研究结果显示，服用质子泵抑制剂1年后骨折相关住院风险明显增加，校正跌倒和维生素D治疗因素后，长期服用质子泵抑制剂(>1年)与跌倒风险增加相关(HR=1.51，95%CI1.00～2.27)[19]。造成跌倒的原因可能是因为长时间使用质子泵抑制剂导致维生素B12缺乏[20,21]，进一步引起周围神经病变，从而增加跌倒风险[22]。除质子泵抑制剂外，PIM中苯二氮卓类药物的主要不良风险也是跌倒，其中代表性药物是艾司唑仑[23]。本研究显示衰弱老年人PIM前两位正是雷贝拉唑(质子泵抑制剂)和艾司唑仑(苯二氮卓类)。其中雷贝拉唑占52.7%(89/169),艾司唑仑占42.6%(72/169),均高于老年住院患者平均水平34.1%[24]和 26.9%[25]。这充分说明衰弱老年人跌倒高风险是由服用PIM药物引起，跌倒风险的增加也因此导致再入院风险相应增加。

表1 2组患者临床资料比较

PIM: potentially inappropriate medications; BMI: body mass index; CCI: Charlson comorbidity index; CFS: clinical frailty scale; ADL: activities daily living.

图1 2组患者的Kaplan-Meier生存分析

国外Barnett等[26]对7万社区和护理院老年人进行调查后发现PIM与全因死亡无关，但本研究表明PIM组与非PIM组衰弱老年患者生存率差异有统计学意义(P=0.033)。这个结果也充分说明PIM并没有引起国内医师的重视，他们忽视了PIM增加老年人的死亡风险这个问题。笔者曾对PIM也做过研究，相对于共病和失能，医师的处方药种类才是衰弱老年人PIM的危险因素。因此减少PIM风险的关键还是临床医师对PIM的重视程度，合理用药且尽可能减少处方药数量，才有可能避免PIM。

本研究的局限是没有收集再入院诊断相关信息，如能获取相关信息将会对研究结果更有帮助。同时我们仅研究了PIM与临床不良结局(再入院和死亡)的相关性，比较了2组患者生存率的差异，没有单独探讨衰弱老年人死亡是否与PIM相关，后期将进一步扩大样本量进行研究。