阿尔茨海默病治疗方法研究进展

钱洪安 成意财 邓宇知 詹静 罗佳

【摘要】阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD） 也称为老年痴呆，是一种中枢神经退行性疾病， 发病群体以65岁以上老人为主。早期表现为短期记忆缺失逐渐发展为认知功能障碍，表现为记忆减退、失认、失用，空间障碍等，基本丧失日常生活能力。主要病理改变是Tau蛋白过度磷酸化，使其蛋白构架异常改变，形成神经纤维缠结以及β淀粉样蛋白的过度沉积形成的老年斑。

【关键词】AD  胆碱酯酶抑制剂  他汀类药物  雷帕霉素  亚硫酸氢钠甲萘醌  电针刺激法  音乐治疗法

一、临床药物治疗AD的研究进展

（一）胆碱酯酶抑制剂

研究表明AD患者的基底前脑的胆碱能神经细胞缺失，乙酰胆碱酯酶的活性升高，而作为神经递质的乙酰胆碱含量下降。治疗阿尔茨海默病的重要途径是增加患者脑内的胆碱水平，用AChE为靶点通过抑制AChE的活性是治疗AD的经典策略。他克林是用于治疗轻-中度AD的上市药物，属于第一代乙酰胆碱酯酶抑制剂，极易透过血脑屏障，但是临床研究表明具有较强的肝毒性以及消化道不良反应。多奈哌齐其对AChE抑制的IC50是他克林的1/8，而且多奈哌齐的药物副作用较低并没有明显肝毒性，因此无论在药效以及安全性上都比他克林要好，多奈哌齐已成为治疗轻-中度AD的一线用药。

（二）美金刚

能够将兴奋性谷氨酸引起的非竞争性N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体阻断，使细胞凋亡受到组织，使患者的记忆力有所改善。多项临床实验研究表明轻中度的AD患者在服用胆碱酯酶抑制剂6个月后，其认知功能得到明显改善。

二、具临床应用潜力的AD临床治疗的药物

（一）他汀类药物

即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，临床上主要用于降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C），治疗动脉粥样硬化，现已成为冠心病预防和治疗的最有效药物。在神经系统疾病中，由于他汀类药物的胆固醇抑制作用，对神经退行性疾病如帕金森综合征、多发性硬化症等具有积极的神经保护作用，尤其在动物实验病程控制中效果明显。他汀类药物通过降低胆固醇水平控制Aβ的生成，对AD有很好的疗效：如洛伐他汀通过增加α-分泌酶最终减少Aβ的生成，辛伐他汀和洛伐他汀能够降低神经细胞内和细胞外Aβ40和Aβ42水平。相对于其他他汀（包括目前被认为药效最强的阿托伐他汀），匹伐他汀降低低密度脂蛋白（LDL）受体mRNA表达的作用更强。而LDL合成减少直接导致了胆固醇水平降低。而且匹伐他汀与HMG-COA还原酶有更强的亲和力，故其有更强的降胆固醇和三酰甘油的效果，是辛伐他汀的10倍。随着研究的深入，他汀类药物对AD的明确作用将被逐渐揭示。

（二）雷帕霉素

大环内酯类抗生素雷帕霉素主要作为免疫抑制剂用于器官移植，近年来亦有许多研究表明它可通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶标蛋白（roTOR）、促进自噬等途径发挥神经保护功能。帕霉素抗阿尔茨海默病的分子机制主要以减少Aβ沉淀并促进Aβ的清除为主，其次还有雷帕霉素抑制tau过度磷酸化与抑制NO大量产生，促进细胞自噬，减轻氧化应激。研究证实了雷帕霉素抑制mTOR信号通路的重要作用，该通路的生物学机制将为AD治疗的靶点提供较好的研究前景。但目前大多数研究只针对细胞和动物模型，相关临床研究报道较少。

（三）亚硫酸氢钠甲萘醌

具有能够显著抑制阿尔兹海默病（AD）致病蛋白β淀粉样蛋白142（Aβ42）的聚集、延缓β淀粉样蛋白142淀粉样聚集过程中的二级结构由无规则卷曲向β片层转变、减弱β淀粉样蛋白142毒性聚集体的破坏细胞膜能力及抑制细胞内β淀粉样蛋白142的聚集、在秀丽隐杆线虫AD模型中亚硫酸氢钠甲萘醌能明显延长线虫寿命且安全性高等作用，揭示亚硫酸氢钠甲萘醌能用于制备具有预防或/和治疗阿尔兹海默病作用的药物。

三、辅助治疗法对AD治疗的研究

（一）针灸法

Yang等人将将3月龄雄性小鼠随机分为4组：对照组、模型组、电针两疗程组和一疗程组，通过针灸刺激小鼠百会穴和肾俞穴，频率为2Hz，电流2mA，持续15min，每天1次，7天1疗程：应用水迷宫实验观察学习记忆和卒间探索能力，Westem Blot分析各组皮质区的顶叶和颞叶APP、IDE和BAcEl蛋白的表达水平，免疫组化检测皮质区sP的表达。结论：针灸刺激能够改善APP/Psl双转基因AD模型小鼠的学习记忆和空间探索能力;另外，针灸刺激可能通过影响皮质区APP、BACE-l以及IDE等蛋白表达来调节Aβ的浓度，从而减少SP的形成和沉积。

（二）音乐治疗法

Jennings等采用针对16名患者进行了为期4周、每周30分钟的治疗活动，患者在活动中由治疗者的引导哼唱熟悉的音乐并演奏打击乐器，研究结果显示，在治疗活动后的45～60分钟，患者的焦虑情况明显好于治療之前。音乐治疗在AD患者情绪能力和记忆能力方面的影响，发现不论是聆听音乐还是主动参与式的音乐治疗都对于阿尔兹海默症患者的情绪能力和记忆能力具有一定治疗的效果。此外发现AD患者的音乐记忆相较于其他记忆内容具有记忆优势，且对于年轻时聆听过的音乐的记忆能力尤为突出，因此在治疗中患者熟悉与偏好的音乐往往能有更好的治疗效果。

四、研究展望

目前临床上治疗AD的主要药物为胆碱能药物，这些药物能改善患者的精神症状和功能性沟通能力，抑制认知功能的恶化。目前雷帕霉素的大多数研究只针对细胞和动物模型，在动物实验中可促进自噬、清除Aβ中的β淀粉样多肽、过度磷酸化的tau等异常蛋白，从而发挥治疗作用，成为治疗阿尔兹海默病的候选药物之一。但相关临床研究报道较少，再加上雷帕霉素的生物作用依赖mTOR通路，而该通路参与众多机体功能，故雷帕霉素在起作用的同时也存在一些副作用问题，仍需进一步深入研究。现有的药物仅能缓解症状，减缓疾病的发展，难以逆转疾病的进程。AD的治疗任然是一个医学难题，目前能准确治疗AD的药物还未被发现。音乐治疗治疗效果很短暂，但考虑到药物治疗的副作用与不全面性，对于AD患者而言音乐治疗仍然是具有研究意义的治疗手段之一。当然，AD因具有复杂性，音乐治疗对于处于病情各个阶段的患者的效果可能不一。未来可以考虑将中医与各种西药或者物理等治疗方法相联合使用治疗。

基金项目：湘教通（2017）18号_272。