Suzuki偶联反应催化剂及其作用机理研究进展

胡建平， 严 潇， 罗亚飞， 梁 立， 甘 亚，刘 嵬， 谢 涛， 吴志祥， 唐典勇

(1.成都大学 药学与生物工程学院， 四川 成都 610106;2.成都大学 四川抗菌素工业研究所， 四川 成都 610052;3.重庆文理学院 创新靶向药物国际研究院， 重庆 永川 402160)

0 引 言

Suzuki偶联反应，是指能有效生成C-C键的偶联反应[1].1981年，该反应由Suzuki等[2]首次提出，鉴于对C-C偶联反应所做的贡献，Suzuki、Heck和Negishi 3人共同获得了2010年度诺贝尔化学奖[3].具体来说，Suzuki偶联反应是以零价钯或钯配合物作为催化剂，卤代芳烃及硼酸或硼酸酯为反应底物，在温和的反应条件下所进行的偶联反应.与传统用于生成C-C键的格氏反应相比，其具有硼酸底物易获得、无毒、对体系的水不敏感、产率高及产物易分离等优点[4].

目前，Suzuki偶联反应所具有的优点使其在药物合成中得到重要的应用[5-6].例如，Xu[7]等在合成抗人体免疫缺陷病毒药物阿扎那韦(atazanavir)的过程中，使用Pd(PPh3)4催化4-醛基苯硼酸与2-溴吡啶进行偶联，其产物收率较高；Donald等[8]使用[(allyl)PdCl]2作为催化剂进行Suzuki偶联反应，将2-氟苯硼酸与2-溴-3-氟苯甲腈合成γ-氨基丁酸受体激动剂先导化合物中间体.

研究证实，在Suzuki偶联反应中，钯催化剂在整个过程中起着至关重要的作用.含钯催化剂主要有两类，即配合物含钯催化剂和钯基钠米粒子催化剂.配合物钯催化剂具有两大优点[9]：其一，配合物钯溶解性良好，在体系中均相催化整个反应；其二，与钯相互作用的配合物具有较强的给电子能力，其表现出两个重要作用，一方面配体具有较大的空间位阻，体系较为稳定，另一方面，配体的给电子能力有助于整个催化反应的发生.但作为均相催化剂，配合物钯作用于整个反应体系中，产物与催化剂的分离与回收是一个难点.针对该问题，非均相催化剂应运而生，非均相催化剂不仅表现出较高的催化活性，而且回收简单，可重复利用.因此，非均相催化剂的设计也是目前催化化学研究领域的热点之一.

事实上，Suzuki偶联反应的钯基纳米粒子催化剂就是一种非均相催化剂，具有活性高、分散性好等优势，完成反应后可过滤回收，因而受到科研人员的广泛关注，例如，Fu[10]等将Pd-Fe二元金属纳米催化剂用于催化Suzuki偶联反应，得到了较为理想的结果；Park等[11]将Pd负载于SiO2表面，得到了高效的纳米催化剂；Baran等[12]将Pd(II)固定在含苯基的席夫碱表面，连续催化7次Suzuki偶联反应，其催化效率仍没有明显下降.

相关文献显示，非均相催化剂目前的研究热点主要集中在以下两方面：高效、可回收且适合于低温反应的新型催化剂的开发；Suzuki偶联反应中，新型钯基纳米催化剂作用机理的研究.

1 Suzuki偶联反应催化剂

1.1 钯配合物催化剂

在Suzuki偶联反应中，配体的选择对于钯配合物催化剂活性起着重要的作用，在整个催化循环过程中，配体主要作为电子供体或者调节催化剂稳定性而参与到整个反应过程中.目前，应用到的配体均具有较强的给电子能力，可与钯配位形成双齿或多齿配体.常用配体包括4大类[13]，即含膦配体、N-杂环卡宾(N-heterocyclic carbene;NHC)配体、亚胺类配体与有机胺类配体.

1.1.1 含膦配体.

在1990年代之前，三苯基膦作为稳定的电子给体，被广泛应用于Heck和Suzuki偶联反应中[14]，其后，Pd(PPh3)4这一催化剂开始在偶联反应中广泛应用.例如，1999年，Zhao[15]等分析了溶剂类型以及PPh3/Pd比例对催化剂活性的影响，结果表明：在极性溶剂中，随着三苯基膦浓度的增加，反应速率明显下降；而在非极性溶剂中，PPh3/Pd=2之后，反应速率不再增加.进一步研究表明，单一膦配体的催化剂并不能催化氯代芳烃的反应，而寻找可作用于氯代芳烃的催化剂成为该领域的研究重点.例如，Zapf等[16]在膦配体中引入杂环，成功地获得了可催化氯代芳烃的高活性钯配体催化剂；Feuerstein等[17]构建了四齿膦配体环戊烷，不仅增强了催化剂稳定性，还能高效率地催化大位阻的溴代芳烃和难以发生反应的氯代芳烃.图1给出了常用的膦配体结构.

图1常用的含膦配体结构

1.1.2 NHC配体.

NHC配体是一类具有强亲核能力的配体，可与钯原子形成多齿复合物.例如，Navarro等[18]的研究表明，室温条件下NHC配体的催化效率强于膦配体分子；Byun等[19]利用一步法合成了聚苯乙烯固载NHC，并催化碘代芳烃和溴代烷烃的偶联反应；Csar等[20]分析了电子效应和空间位阻对催化效率的影响，结果表明，微摩尔量的NHC配体钯就能催化大位阻氯代芳烃的偶联反应.相关研究还发现，与膦配体比较，NHC配体具有成本低廉、环境友好以及催化活性高等优点，但也存在对水和空气敏感的缺陷[21].图2给出了NHC配体的基本结构.

图2 NHC配体结构通式

1.1.3 亚胺类配体.

与NHC配体类似，亚胺类配体同样具有较强的给电子能力.例如，Hardy等[22]将亚胺-吡啶配体固定在糖基聚合物壳聚糖表面，然后再将PdCl2与亚胺发生络合，该催化剂不仅具有很强催化Suzuki和Heck偶联反应的能力，同时还表现出可循环催化反应的潜力，实验中经过5次反复催化偶联反应，在相同条件和时间内，反应转化率并没有显著下降；Bedford等[23]制备了二氧化硅负载的亚胺类钯催化剂，反应过程中，催化剂形成了可溶性钯盐，溶液颜色从淡黄色变成棕红色，预示着体系中可溶性钯盐被还原生成了零价钯纳米粒子，二氧化硅可能起着固定钯纳米粒子的作用，这可能也是该类型催化剂具有高催化活性的原因；Grasa等[24]通过开发富含电子的双亚胺配体发现，(1E,2E)-N1,N2-二环己烷-1，2-二亚胺作为钯配体能够催化含富电子基团的氯代芳烃；Mino等[25]在Grasa研究的基础上将环己烷替换为给电子能力更强的N-甲基苯胺，其催化剂活性进一步加强，可在室温、低催化剂用量及空气条件下高效催化各种偶联反应.图3给出了部分亚胺类配体结构.

图3 亚胺类配体结构

1.1.4 有机胺类配体.

有机胺类配体价廉易得，是一种被广泛使用的配体.例如，Bin[26]等以二环己基胺作为配体的钯催化剂能高效催化富电子的4-甲氧基溴苯与苯硼酸的反应；Li等[27]以三乙烯二胺作为配体，在极低的钯用量下催化多种碘代芳烃与芳基硼酸的反应.图4给出了部分有机胺类配体的结构.

图4有机胺类配体结构

1.1.5 讨 论.

相关研究发现，目前传统钯配合物催化剂尚存在以下缺点：配体钯催化剂催化活性较低，使用成本高昂[28]；催化剂回收较难，不能循环使用[29]；催化剂对氧气敏感[30].针对钯配合物催化剂的这些不足，进一步开发高活性、可循环使用的纳米催化剂是该领域的研究重点.对此，科研人员也正积极开发一系列的钯基纳米催化剂[31-33].

1.2 纳米催化剂

目前，比较有代表性的纳米催化剂有Pd、Pd-Au、Pd-Fe、Pd-Ni、Pd-Cu及Pd-Rh等.相关研究表明，影响纳米催化剂活性的因素包括纳米催化剂的粒径和形状.例如，Li等[33]用不同粒径大小的PVP包覆钯纳米粒子来催化Suzuki偶联反应发现，催化剂活性与纳米粒子粒径成反比.事实上，催化剂形状也能明显影响其催化活性，而不同形状的Pd-Rh催化活性差异很大.目前，合成纳米催化剂的方法较多，科研人员已经能够精确调控来合成结构明确的纳米催化剂，比如Core@shell结构的纳米催化剂.此外，针对小尺寸的纳米催化剂，可以用密度泛函理论(Density functional theory,DFT)研究其催化循环过程中结构与催化活性的关系[34].例如，Tang等[35]基于DFT研究了Pd/Cu比例对Pd-Cu合金纳米催化氧还原过程催化活性的影响发现，当Pd/Cu=1时，催化剂活性最好.而在催化反应机理研究方面，Tang等[36]基于DFT研究了Au38纳米团簇催化芳基丙炔醚的环异构化/氧化二聚反应，得到了理论和实验比较吻合的结果.事实上，基于DFT结合实验的研究还有很多，其已经成为高活性纳米催化剂设计中不可或缺的一环[37].

表1列出了用于Suzuki偶联反应的一系列纳米催化剂粒径大小和反应条件等信息.

表1 部分纳米催化剂的类别、粒径大小及反应条件

从表1可以看出，纳米催化剂结构基本为Core@shell或Alloy结构，尺寸分布区间在几个到几十个纳米的区间范围内，反应溶剂以C2H5OH-H2O混合溶液居多，反应的温度条件较为温和.

1.2.1 Pd纳米催化剂.

Pd纳米催化剂为目前研究较多的一类纳米催化剂.研究表明，Pd纳米催化剂在催化Suzuki偶联反应时有其独特的优势，如反应不需要加热等，这对于经典钯配合物催化剂是难以实现的[38].Collins等[40]研究了高指数面Pd纳米催化剂在4-碘苯甲醚和苯硼酸为底物进行的偶联反应中的活性，实验中使用了PVP做载体，合成了不同粒径和形态的Pd纳米催化剂，反应碱为K2CO3，溶剂为乙醇—H2O(3∶1)混合液，反应稳定在25 ℃温度下.研究表明，反应转化率与催化剂的量以及反应时间有关，催化剂量在一定范围内时，催化剂量越大反应时间越长，转化率越高，而当反应中催化剂量相同时，转化率与催化剂形态有较大的关系，其中高指数面(730)催化剂的活性高于低指数面(100)催化剂的活性，该研究结论为设计结构明确的Pd纳米催化剂提供了依据.

1.2.2 Pd-Au纳米催化剂.

目前，Pd-Au纳米催化剂用于Suzuki偶联反应同样也是研究的一个热点.例如，Reetz等[62]采用了Au@Pd核—壳结构的纳米合金催化剂，并通过精确的合成方法将Pd包覆在Au核上，使得催化剂结构可控.此外，Pd-Au纳米催化剂的结构对于催化剂活性也有较大的影响，例如，Yang等[63]通过控制Au/Pd的比例，合成了不同形貌结构的Pd@Au壳@核结构，如凹形立方体、截断立方体、截断六面体、截断八面体与正八面体等.其合成的Pd-Au催化剂在相同浓度下催化碘苯和苯硼酸，反应溶剂为乙醇—H2O(4∶1),K3PO4·H2O作为碱，加热至80 ℃下反应，结果显示，凹形立方体具有更高的催化活性.该实验证实了纳米催化剂的活性与催化剂形状有较大的关系，与文献[62]不同之处在于，该类型催化剂中活性金属原子Pd分布在纳米催化剂表面，更有利于整个催化反应的进行.另外，Wang等[64]通过异质外延生长法合成了两种类型的Au-Pd纳米催化剂，Pd生长在高指数面Au核表面或Au核低指数表面，这样生长出来的纳米晶体在粒径增大的同时还能够保持其原有形状(高指数面或低指数面)，其催化结果显示，高指数面催化剂的活性远远大于低指数面催化剂的活性.

1.2.3 Pd-Fe纳米催化剂.

尽管Pd-Fe合金展示出良好的Suzuki偶联反应催化活性，但是目前有关Pd-Fe纳米催化剂研究报道相对较少.其中，Fu等[10]将Pd-Fe合金固定到氮化硼纳米片表面，并将该催化剂用于催化Suzuki偶联反应，实验结果表现出较高的催化活性.该催化剂在实验中连续6次催化Suzuki偶联反应，反应物转化率未发生明显下降，具有可回收循环使用和稳定的催化特性等优点.另外，Pd-Fe纳米催化剂还具有超顺磁性的优点.例如，Sabaqian等[51]将醋酸钯负载在酰胺肟功能化的磁性纳米Fe3O4表面，通过引入外部磁场，成功地实现了催化剂与反应液的分离，在5次重复催化反应过程中，催化剂的催化性能没有明显下降.

1.2.4 Pd-Cu纳米催化剂.

Pd-Cu纳米合金催化剂也是最近几年发现的一种可用于Suzuki偶联反应的高效合金纳米催化剂.例如，Thathagar等[53]研究了Pd、Cu、Pt、Ru金属及其合金用于催化Suzuki偶联反应，结果显示，Pd-Cu纳米合金催化效果最好，紧随其后是单质Pd纳米金属和Cu-Pd-Ru合金，不过该研究并未考虑纳米催化剂形貌结构对反应活性的影响；Nasrollahzadeh等[54]分析了碳负载的Cu-Pd纳米合金催化的Suzuki偶联反应，在乙醇—H2O溶剂，60 ℃下回流反应1.5 h，分离产率达到93%；Myers等[65]使用聚酰胺—胺型树状高分子作为分散剂，合成了约含64个原子的稳定纳米合金催化剂，并对该催化剂进行了一系列的表征研究，进一步揭示了催化剂结构与催化活性的相互关系.相关研究表明，Pd-Cu纳米合金不仅能用于催化Suzuki偶联反应，在催化Heck偶联和Sonograshira偶联反应时也有很好的活性，是一种具有潜在应用价值的高活性合金催化剂[66-67].

1.2.5 其他类合金催化剂.

由于金属Ni及Ni的配合物可能具有潜在的致癌性，加之Ni纳米金属稳定性较差，这都限制了其在催化剂领域中的应用[66].就Suzuki偶联反应而言，Ni作为一种高活性的廉价金属催化剂，尤其是Pd-Ni合金所展示出的催化效果比单质Pd的催化效果更好，而开始受到科研人员的关注，并尝试将其应用于该偶联反应中.例如，Wu等[59]合成了Pd-Ni纳米合金催化剂，并用于催化Suzuki偶联反应，结果显示，该合金催化剂活性与相同当量的Pd纳米金属一致.同时还发现，当合金中Ni含量在50%时，相同的反应时间和反应条件下，转化率接近100%.此外，引入非贵金属Ni的合金纳米催化剂还具有超顺磁性，表现出良好的催化剂—反应物/产物分离效果.例如，Metin等[56]研究了Ni/Pd壳@核结构的纳米双金属催化剂，该合金催化剂直径在10 nm左右，在二甲基甲酰胺—H2O混合溶剂中，碱为K2CO3，加热至110 ℃的条件下，反应转化率保持在98%左右，循环5次催化反应，反应转化率并没有发生明显下降.实际上，同Pd-Cu纳米合金类似，Pd-Ni纳米催化剂不仅能用于Suzuki偶联反应，而且还可应用于Sonograshira偶联反应[68].

此外，作为一种稳定的纳米催化剂，Pd-Rh合金在Suzuki偶联反应中的应用也逐渐被报道.例如，Wang等[61]建立了一种可控制催化剂形态的合成新方法，其合成了4种不同形态(空心六面体、二十面体、截断八面体及六面体)的Pd-Rh纳米合金催化剂，并用于Suzuki偶联反应，结果表明，与Pd-C和六面体Pd催化剂相比，二十面体、截断八面体、六面体Pd-Rh合金催化剂的转换频率(Turnover frequency,TOF)均小于六面体Pd，但又强于Pd-C催化剂，而空心六面体Pd-Rh合金的TOF远远大于六面体Pd催化剂.可见，纳米催化剂结构对其催化活性有较大影响，此也从侧面再次证实了纳米催化剂的活性位点可能位于催化剂表面，为纳米催化剂开发拓展了新的研究方向.另外，有研究者利用Pd-Ag合金，在使用光提供能量条件下催化Suzuki偶联反应，并取得了比较好的催化效果[28].图5给出了Core@shell结构和纳米合金粒子的结构示意图.

图5纳米催化剂的结构模型

2 作用机理

2.1 催化机理

目前，对钯配合物催化的Suzuki偶联反应机理的相关研究已经比较成熟.图6给出了整个偶联反应的循环过程，主要包括氧化加成、金属转移和还原消除3个步骤.

图6 Suzuki偶联反应机理

在催化机理的研究中，Braga等[69]与Ataualapa等[70]发现，Suzuki偶联反应中，卤代苯与催化剂先发生相互作用，生成二价钯(L2PdIIRX)，随后二价钯与苯硼酸发生金属转移生成X-B(OH)2和L2PdIIRR′，最后发生还原消除，生成零价钯(Pd0L2)和产物，零价钯继续参与下一个反应循环.该反应催化循环过程已被Alippantis等[71]在实验中通过电雾化质谱(ESI-MS)捕获到反应中间体，证实了该催化循环的合理性.

研究证实，在整个Suzuki反应过程中，氧化加成步骤被普遍认为是整个催化循环的决速步骤.卤代苯的取代官能团对偶联反应速率有一定的影响，反应发生难易顺序为-I>-Br ≫-Cl；氯苯较难发生Suzuki偶联反应，寻找到在温和条件下催化氯苯发生偶联反应的催化剂是关键[72].实际上，有机物官能团也会影响整个反应的速率，反应发生难易顺序为苯环与苯环的偶联>苯环与链烃的偶联>链烃与链烃之间的偶联[73].

纳米金属催化剂催化的Suzuki偶联反应中，其决速步骤与传统钯配合物催化剂有较大差异.例如，Ricciardi等[38]在研究钯基纳米微粒催化的Suzuki偶联反应时发现，该类型催化剂在氧化加成这一步骤的Hammett曲线方程斜率ρ=1.5[74].在Hammett曲线方程中，ρ是反应常数，可以衡量反应对取代基电子效应的敏感度.在纳米粒子催化的取代溴苯与苯硼酸的偶联反应中，溴苯的ρ值较小但又大于0，可见氧化加成非决速步骤.而较难发生偶联反应的氯苯的Hammett曲线斜率ρ=5.2，吸电子效应明显，表明氯苯在发生Suzuki偶联反应时氧化加成为决速步骤[75].Kutubi等[76]在研究Pd-Ru纳米催化的Suzuki偶联反应时发现，该反应循环中决速步骤为金属转移这一步.

目前，科研人员对Suzuki偶联反应的基本过程已形成共识，但是对于Suzuki偶联反应的决速步骤还存在着争议，特别是钯基纳米粒子催化的Suzuki偶联反应的决速步骤还需要进一步研究.而揭示钯基催化剂中掺杂金属在整个反应体系中所起到的作用，对于新型高效纳米粒子的设计具有重要意义.

2.2 非均相催化剂中的吸附及解离机制

研究表明，钯基纳米粒子表面吸附卤代芳烃过程对于Suzuki偶联反应第一步的氧化加成至关重要[69].吸附过程分为化学吸附和物理吸附，在这里主要是发生化学吸附.卤代芳烃吸附在纳米粒子表面活性位点，这些活性位点主要集中于纳米颗粒边缘位点和顶位，因为这些位点具有最低的吸附能[77].因此，控制纳米粒子结构形态能够调控纳米催化剂活性.

和吸附过程密切相关的是，需要确定纳米金属催化Suzuki偶联反应是发生在纳米催化剂表面(非均相催化)，还是在浸出的钯原子上(均相催化)，或是两者兼有[77].对此，Smith等[78]在研究Pt-Ca矿型催化剂催化的Suzuki偶联反应时，通过动力学研究、催化剂毒化实验、显微观察和三相测试等实验证明了负载型纳米钯催化剂起催化活性作用的是浸出的钯原子；而Schmidt等[79]认为两种钯原子均参与了催化反应，浸出的钯原子浓度处于亚ppm级，但即便在这种低浓度的情况下依然能够保持催化活性.

相关研究还发现，钯纳米催化剂团聚和解离的影响因素主要有：温度因素，纳米钯粒子在反应中被加热时，表面的催化剂钯原子脱离粒子而进入溶液变成游离钯原子发生催化作用，同时溶液中游离的钯原子又能再次团聚到钯粒子表面形成动态的平衡，环境温度的升高将促使纳米钯发生团聚，生成大颗粒的纳米钯粒子，降低催化活性，甚至形成钯黑而失活；溶剂因素，溶剂水能促进纳米钯催化剂发生团聚，形成大颗粒团聚态钯；碱的作用，碱的加入能促进纳米催化剂释放出钯原子，反应中加入碱能有效提高Suzuki偶联反应的转化率[80-82].图7给出了Suzuki偶联反应中纳米催化剂结构形态的变化.

图7催化循环中纳米催化剂结构形态变化

3 展 望

钯基纳米催化剂作为一种能够有效降低生产成本的高效纳米催化剂有望应用于实际生产中，该类型催化剂不仅可用于Suzuki偶联反应，其对Heck偶联反应和Sonograshira偶联反应也有良好的催化活性.但是，钯基纳米粒子存在稳定性差和反应过程中催化剂流失严重等不足[21].对此，可以尝试在钯基纳米粒子表面吸附配体从而增加催化剂的稳定性，稳定后的钯基纳米粒子固载于固载剂表面.目前，应用较多的配体有NHC配体[21]、含膦配体[83]和含硫配体[84]等.

此外，钯基纳米微粒催化的Suzuki偶联反应还存在着反应位点不够明确以及反应机理中决速步骤仍存在争议等问题.这些问题将是Suzuki偶联反应研究中的热点，值得深入探讨.

随着催化化学、计算机科学和分子模拟等学科的快速发展和交叉融合，进一步开展钯基纳米催化剂的反应机理以及催化剂结构—活性之间的关系等相关研究，将极大促进高活性纳米催化剂的设计.