唑来膦酸联合多西他赛治疗雄激素非依赖性前列腺癌

赵宏毅 王亮

1西南医科大学附属医院泌尿外科（四川泸州 646000）；

2四川成都金堂县第一人民医院泌尿外科（成都 610400）

前列腺癌是男性生殖系统中常见的恶性肿瘤，近年来此疾病发病率呈显著性上升。早期前列腺癌多采用手术联合放化疗的治疗方案，主要通过抑制睾酮生成，使雄性激素依赖性前列腺细胞被抑制而发挥作用，经治疗后80%的患者前列腺癌特异抗原（prostate specific antigen，PSA）均明显下降。但治疗18～24个月后，所有患者多由雄激素依赖性前列腺癌转为雄激素非依赖性前列腺癌（androgen independent prostate cancer，AIPC）。AIPC的临床治疗效果不佳，仍无最佳治疗方案[1-2]，部分AIPC患者经临床治疗后1年内死亡，此疾病在治疗过程中预后差，加上AIPC属难治愈类型，因此被临床称为难治性前列腺癌。因AIPC发生机制较为复杂，在治疗过程中与AR基因突变、受体信号传导及雄性激素等均存在关联，治疗过程中若出现AIPC与上述环节发生相遇，均会影响临床治疗，因此临床单独使用1种药物很难达到治疗效果[3]。目前临床多采用联合化疗治疗AIPC，因此如何选择有效联合方案已被诸多学者所关注。AIPC在临床中的预后标志物有PSA、乳酸脱氢酶同功酶（LDH）、碱性磷酸酶（ALP）及血红蛋白（HB）等；多西他赛在临床中属紫杉醇抗癌药物，此药物可快速抑制微管解聚和调节微管聚合等，可有效抑制肿瘤细胞的增殖；唑来膦酸在使用过程中可降低患者并发骨并发症（skeletal related events，SREs）的几率，诱导肿瘤细胞凋亡，还可对肿瘤释放的刺激因子进行抑制[4]。本研究纳入132例AIPC患者进行随访发现，唑来磷酸联合多西他赛治疗效果较好，明显优于单用多西他赛，可有效提高患者预后，改善生存质量。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年8月至2018年8月经我院确诊并收治的AIPC患者132例，其中男78例，女54例，年龄55～82岁，平均年龄（67.1±7.6）岁；依据数字表法分为观察组66例，其中男26例，女40例，年龄58～81岁，平均年龄（65.7±8.9）岁；对照组36例，男18例，女30例，年龄55～82岁，平均年龄（60.3±7.3）岁。经病理检测证实为AIPC，且应用ECT检查存在骨转移病灶；经CT或MRI检测显示，恶性胸水2例、肝脏转移3例；比较两组患者年龄、性别及治疗方法差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 化疗前观察组和对照组患者均给予化疗前1天、化疗第1、2天均口服地塞米松片（广东三才石岐制药有限公司，国药准字H44024276）5 mg，2次/d，化疗前30 min给予西咪替丁注射液（徐州莱恩药业有限公司，国药准字H32025601）0.6 g静脉滴注，盐酸异丙嗪注射液（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字H21022245）25 mg肌肉注射。

1.2.2 治疗过程观察组采用多西他赛注射液（湘北威尔曼制药股份有限公司，国药准字H20093967）75 mg/m2+0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注和唑来磷酸注射液（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20113138）4 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，每3周1次；对照组采用多西他赛注射液（湘北威尔曼制药股份有限公司，国药准字H20093967）75 mg/m2+0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，每3周1次，3周1个疗程连续治疗2个疗程。

1.3 观察指标观察比较观察组和对照组患者的治疗前后的PSA水平、疼痛评分和毒性反应以及RBC、PLT、WBC、ALT。疼痛评分采用NRS进行评价：0分=无痛、1～3分=轻度疼痛、4～6分=中度疼痛、7～9分=重度疼痛、10=剧痛。

1.4 统计学方法应用SPSS 17.0软件进行全文数据处理，计量资料采用均值±标准差表示，组间对比采用t检验，计数资料采用例（%）表示，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者的PSA水平变化比较比较治疗前观察组PSA水平于对照组差异无统计学意义（t=0.241，P＞0.05）；治疗后对照组PSA水平显著高于观察组，差异具有统计学意义（t=2.841，P＜0.05）。研究表明，唑来膦酸联合多西他赛在治疗激素非依赖性前列腺癌时有更好的临床疗效。见表1。

表1 两组患者PSA水平Tab.1 PSA levels in two groups of patients ±s

表1 两组患者PSA水平Tab.1 PSA levels in two groups of patients ±s

组别 例数PSA（μg/L）治疗前 治疗后66 66观察组对照组t值P值71.9±5.3 72.1±4.9 0.241＞0.05 42.1±4.8 52.7±5.7 2.841＜0.05

2.2 治疗前后两组患者的疼痛评分治疗前观察组疼痛NRS评分与对照组差异无统计学意义（t=0.275，P＞0.05）；对照组治疗后疼痛评分显著高于观察组，差异具统计学意义（t=3.245，P＜0.05）。唑来膦酸联合多西他赛治疗对于缓解患者的疼痛有很大的帮助。见表2。

2.3 比较两组患者治疗后临床毒性反应两组患者治疗后RBC、WBC及PLT差异具有统计学意义（P＜0.05）；ALT、静脉炎、无尿或尿血及恶心呕吐两组差异无统计学意义（P＞0.05）。表明唑来膦酸可以减少化疗过程中骨髓反面的毒性反应而对于其他方面的毒性反应没有影响。见表3。

表2 比较两组治疗前后的疼痛评分Tab.2 Compare the pain scores of the two groups before and after treatment ±s

表2 比较两组治疗前后的疼痛评分Tab.2 Compare the pain scores of the two groups before and after treatment ±s

组别 例数观察组对照组t值P值66 66疼痛评分（分）治疗前8.6±2.3 8.6±2.2 0.275＞0.05治疗后4.3±1.5 6.2±2.1 3.245＜0.05

表3 两组患者毒性反应比较Tab.3 Comparison of toxic reactions between two groups ±s

表3 两组患者毒性反应比较Tab.3 Comparison of toxic reactions between two groups ±s

组别观察组对照组t/χ2值P值例数66 66 RBC（×109/L）10.91±3.3 12.16±3.7 3.92＜0.05 WBC（×109/L）1.89±0.34 3.65±0.31 4.13＜0.05 PLT（g/L）1.37±0.08 2.21±0.12 3.89＜0.05恶心呕吐[例（%）]6（0.9）7（10.6）2.12＞0.05静脉炎[例（%）]4（0.6）6（0.9）2.17＞0.05 ALT（U/L）40.18±1.86 40.21±1.93 1.01＞0.05无尿或尿血[例（%）]2（0.3）0（0）0.92＞0.05

3 讨论

早期前列腺癌的治愈率可以达到60%，但早期前列腺癌无明显的临床症状加上中国疾病筛查体系的不完善，使许多前列腺癌在发现时都处于了晚期[5]。晚期前列腺癌会向AIPC转变，AIPC在治疗过程中存在很大的困难，是医疗领域有待攻克的难关[6-7]。

本研究发现，唑来磷酸联合多西他赛在前列腺特异抗原、疼痛评分、毒副反应等方面要优于单独使用多西他赛，这说明唑来磷酸联合多西他赛在AIPC的治疗效果上有了明显提高。唑来磷酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。前列腺癌很容易发生骨转移，且骨转移部位多为盆腔、脊柱及四肢扩散。许多前列腺癌患者最初的临床症状是腰腿痛，而且随着前列腺癌细胞在骨组织中的扩散，患者的疼痛会越来越严重[8-9]。研究可看出唑来磷酸在减轻疼痛方面也有很大的作用，提示了唑来磷酸的临床价值。唑来磷酸通过抑制破骨细胞活性和增殖来减低骨吸收，在抑制前列腺癌骨转移方面有很大的作用。相关研究表明唑来磷酸抑制骨转移是通过基因调节增加细胞凋亡和降低细胞增殖来实现的，这也提示了骨靶向治疗方向的研究对于前列腺癌的治疗意义[10-11]。关于肿瘤细胞骨转移靶向治疗的研究，不但对于前列腺癌有着重要的意义，对于其他骨转移肿瘤的治疗也会有很大的帮助，而且会大大减轻患者的痛苦，提升患者的生活治疗[12-14]。

AIPC无法通过阻断雄性激素来达到治疗的目的，这也就为治疗过程增加了很多困难。多西他赛是第一个被证实能够延长AIPC患者生存时间的化疗药物，在临床治疗上已经得到了广泛的应用，但化疗药物的治疗途径和治疗方式不足以达到根治前列腺癌的目的。从唑来磷酸的临床疗效观察，可以大胆展望前列腺癌治疗的研究方向主要有三个，治疗骨相关事件的药物、生物的靶向治疗药物和免疫治疗药物。这三个方向的研究对于其他肿瘤的治疗也有着重要的意义。