美金刚对抑郁发作的非痴呆性血管性认知功能障碍患者的影响

肖成业 杨国帅 余丹 程启慧 孙荣道

海口市人民医院神经内科（海口 570208）

非痴呆性血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）因其起病隐匿往往被患者忽略，随着病情的进展，所伴发的精神行为异常严重影响患者的预后[1]。研究[2]显示，大约有1/3的缺血性脑卒中患者伴发卒中后抑郁。抑郁作为常见的精神症状，亦会加快认知功能的下降[3]。因此，对于抑郁发作的VCIND患者，早期识别并有效减轻抑郁发作程度，能延缓认知功能的进展性加重。研究[4]发现，美金刚通过加强胆碱类递质的信息传递来改善患者的认知功能。然而，美金刚对抑郁发作的治疗效益尚不可知。本研究通过磁共振质子波谱成像（1H-Magnetic Resonance Spectroscopy，1H-MRS）对前额叶部位的细胞代谢水平进行评估，探讨美金刚对抑郁发作的VCIND患者抑郁及认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料连续性纳入2017年3月至2018年9月期间在海口市人民医院神经内科就诊的抑郁发作的VCIND患者。采用随机数字表法分为美金刚组和对照组。纳入标准：（1）头颅CT或MRI检查符合缺血性脑卒中的诊断标准；（2）符合血管源性认知功能障碍的诊断标准，且认知功能障碍未达到痴呆标准；（3）存在抑郁发作；（4）近6个月无严重影响情绪的重大生活事故或家庭变故等外界严重不良事件发生；（5）近3个月未服用抗抑郁等抗精神病药物；（6）年龄≥50岁；（7）意识清楚，能配合检查；（8）患者及家属同意，签署知情同意书。排除标准：（1）既往有抑郁病史（如双相抑郁障碍）；（2）有影响抑郁发作的非血管源性疾病（如睡眠障碍、帕金森病）；（3）存在MRI提示的可能导致抑郁相关部位（如前额叶）的非梗死病变（如肿瘤）；（4）既往有痴呆病史（如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆）；（5）既往有焦虑躁狂及精神障碍病史；（6）有不稳定或严重疾病影响量表结果的评定；（7）伴有严重心脏、肺、肝脏或肾脏功能不全；（8）意识模糊。

符合入排标准的133例患者中有3例中断药物治疗患者、2例失访患者、2例新发影响研究结果的其他疾病患者退组，最终纳入126例研究对象。其中，美金刚组63例患者，对照组63例患者。

1.2 治疗方法入院后对入组患者进行常规治疗，包括抗血小板聚集药，他汀类药，改善循环类药及脑血管病危险因素对症治疗，持续治疗至3个月。美金刚组在上述常规治疗基础上加用美金刚（丹麦灵北药厂：JX20120025），第1周5 mg/d，以后每周递增5 mg，第4周达到20 mg/d，持续3个月。

1.3 检测方法

1.3.1 磁共振影像检测化合物浓度比值入组患者在治疗前及治疗3个月后分别行头颅3.0T MRI/MRS磁共振影像检查，使用环形极化标准头部线圈，采用Xwin-NMRI3.0及Jmrui1.3版处理软件对图像及波谱进行分析。初始数值分析通过零校正、傅立叶变换、像位调动和基准线校验后，测算代谢物包括N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylasparte，NAA）、胆碱化合物（choline-containing compounds，Cho）和肌酸（creatine，Cr）。然后通过计算两侧前额叶部位的代谢物化学位移处所对照波峰下面积积分，来计算化合物浓度的相对定量值，并计算NAA/Cr和Cho/Cr值。

1.3.2 认知功能的检测入组患者在治疗前及治疗3个月后分别使用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）对入组患者的认知功能进行评定，MoCA量表包括视空间与执行功能、语言功能、定向力、记忆力、注意力、抽象概括能力及命名共7个认知域，总分30分。对于受教育年限＜12年的患者，在测试结果的基础上加1分。MoCA量表评分≥26分评定为正常，评分＜26分评定为认知功能障碍。

1.3.3 抑郁程度的评估入组患者在治疗前及治疗3个月后分别使用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）-24对入组患者的抑郁程度进行评估。HAMD-24采用0～4分的五级评分法：0，无；1，轻度；2，中度；3，重度；4，很重。总分＜8分，没有抑郁；总分8～20分，可能有抑郁；总分21～35分为轻度或中度抑郁；总分超过35分，可能为严重抑郁；评分越高，表示抑郁越严重。

1.4 观察指标（1）比较两组患者治疗后的认知功能及抑郁症状。在治疗3个月后对两组患者进行门诊随访评定临床效益，观察指标包括治疗3个月后两组患者的汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）-24评分、MoCA评分及各分项分值、NAA/Cr和Cho/Cr值相对于治疗前的变化值，以及两组间上述指标的比较。（2）统计两组患者在治疗过程中有无出现药物不良反应，如胃肠道反应等。

1.5 统计学方法采用SPSS 17.0统计分析软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组内比较采用配对样本t检验，两组间比较采用独立样本t检验；符合正态分布的计数资料以例数或百分数表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较两组患者一般资料（年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、缺血性心脏病、糖尿病、高脂血症、入院时MoCA总分、入院时HAMD-24评分、入院时前额叶NAA/Cr、入院前额叶Cho/Cr、受教育程度）的差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 2组一般临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical characteristic between two groups（n=63） ±s

表1 2组一般临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical characteristic between two groups（n=63） ±s

变量年龄（岁）男[例（%）]吸烟[例（%）]饮酒[例（%）]高血压[例（%）]缺血性心脏病[例（%）]糖尿病[例（%）]高脂血症[例（%）]收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）总胆固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）血糖（mmol/L）受教育程度[例（%）]高中及以上文化水平初中文化水平小学及以下文化水平美金刚组58.33±6.32 25（39.6）21（33.3）17（26.9）50（79.3）18（28.5）25（39.6）45（71.4）161.06±16.05 87.88±15.46 6.05±0.51 1.82±0.31 3.29±0.34 1.02±0.32 10.19±2.24对照组57.52±6.82 27（42.8）22（34.9）19（30.1）51（80.9）16（25.3）27（42.8）43（68.2）157.33±16.20 87.38±13.99 5.93±0.51 1.76±0.26 3.27±0.37 0.94±0.31 9.87±1.58 χ2/t值1.431 0.131 0.035 0.156 0.206 0.161 0.131 0.151 1.275 0.225 1.364 1.013 0.174 1.343 0.906 P值0.155 0.717 0.851 0.693 0.650 0.688 0.717 0.698 0.205 0.822 0.175 0.313 0.862 0.182 0.367 5（7.9）24（38.1）34（54.0）7（11.1）26（41.2）30（47.7）0.368 0.133 0.508 0.544 0.716 0.476

2.2 两组患者治疗前后相关指标比较两组患者治疗前比较，两侧前额叶NAA/Cr、两侧前额叶Cho/Cr及HAMD-24评分，差异无统计学意义（P＜0.05）。美金刚组治疗3个月后两侧前额叶NAA/Cr、Cho/Cr较治疗前改善，HAMD-24评分较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05，表2）。同时，美金刚组治疗3个月后两侧前额叶NAA/Cr、Cho/Cr较对照组改善，HAMD-24评分较对照组降低，差异均有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表2 2组患者治疗前后相关指标比较Tab.2 Comparison of related indexes between two groups before and after treatment ±s

表2 2组患者治疗前后相关指标比较Tab.2 Comparison of related indexes between two groups before and after treatment ±s

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05，bP＜0.01；与对照组治疗前比较，cP＞0.05

项目t值P值t值P值HAMD-24评分（分）左前额叶NAA/Cr右前额叶NAA/Cr左前额叶Cho/Cr右前额叶Cho/Cr美金刚组（n=63）治疗前26.96±3.12c 1.65±0.11c 1.64±0.16c 1.13±0.17c 1.12±0.15c治疗后20.68±2.57a 1.95±0.13a 1.95±0.13b 1.30±0.18a 1.30±0.18a 44.816-22.846-12.007-20.286-8.653 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001对照组（n=63）治疗前26.58±2.78 1.60±0.20 1.60±0.18 1.10±0.15 1.10±0.13治疗后25.65±2.79 1.64±0.28 1.64±0.30 1.12±0.15 1.14±0.29 0.561-1.618-1.529-1.652-1.559 0.396 0.111 0.131 0.104 0.124

2.3 两组患者治疗前后MoCA总分及各分项分值比较两组患者治疗前MoCA总分及各分项视空间与执行功能、命名、定向力、注意力、语言功能、抽象概括能力、记忆力比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。美金刚组治疗3个月后MoCA总分及各分项视空间与执行功能、命名、定向力、注意力、语言功能、抽象概括能力、记忆力较治疗前显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05，表3）。同时，美金刚组治疗3个月后MoCA总分及各分项视空间与执行功能、命名、定向力、注意力、语言功能、抽象概括能力、记忆力较对照组明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05，表3）。

2.4 药物不良反应在治疗过程中两组患者均无出现药物不良反应。

表3 两组治疗前后MoCA总分及各分项分值比较Tab.3 Comparison of MoCA total scores and each sub-item scores between two groups ±s

表3 两组治疗前后MoCA总分及各分项分值比较Tab.3 Comparison of MoCA total scores and each sub-item scores between two groups ±s

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.01；与对照组治疗前比较，cP＞0.05

项目MoCA总分视空间与执行功能命名定向力注意力语言功能抽象概括能力记忆力美金刚组（n=63）治疗前23.06±1.13c 3.77±0.72c 1.92±0.60c 4.88±0.62c 4.07±0.60c 2.09±0.49c 1.11±0.62c 3.98±0.60c治疗后26.42±1.18a 4.30±0.71a 2.66±0.47a 5.60±0.58a 4.80±0.75a 2.79±0.40a 1.73±0.44a 4.79±0.40a t值-21.855-7.778-10.442-8.310-7.363-9.464-8.092-11.395 P值0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001对照组（n=63）治疗前22.73±1.13 3.73±0.67 1.92±0.72 5.04±0.70 4.04±0.70 2.01±0.60 1.06±0.64 3.96±0.64治疗后21.85±5.00 3.52±0.96 1.71±1.00 4.82±0.90 3.82±1.21 1.85±0.69 0.87±0.72 3.77±0.95 t值1.532 1.538 1.634 1.544 1.473 1.523 1.567 1.595 P值0.131 0.129 0.107 0.128 0.146 0.133 1.222 0.116

3 讨论

脑卒中患者往往伴有高血压、糖尿病等影响认知功能的基础疾病，由于卒中后认知减退的隐匿性，患者常忽略非痴呆性认知功能障碍的出现。缺血性卒中患者由于颅内动脉慢性狭窄出现血流灌注不足，责任血管周围因长期血液低灌注致缺血区神经细胞细胞加速凋亡。研究[5]表明，45%的缺血性卒中患者在病情进展的过程中出现认知功能减退，而且缺血性脑卒中所致的血管性认知功能障碍常伴随着抑郁等精神症状的出现[6]。随着脑血管病所致神经功能缺损症状的加重，抑郁患者的心理适应能力逐渐降低，随之出现一系列日常生活能力的缺失，严重影响患者的预后[7]。研究表明，抑郁程度的加重会不断加速认知功能的减退。如果能在疾病早期有效减轻患者的抑郁程度，势必在一定程度上延缓患者的进展性认知功能损害[8]。研究[9]表明，抑郁的出现与细胞代谢功能降低致突触间信号传导异常有密切联系。因此，改善神经细胞的代谢功能，增加突触间信号传导，为临床工作者对抑郁发作的VCIND患者进行有效治疗提供思路。

研究[10]表明，血管性狭窄患者由于颅内神经细胞长期缺血缺氧，易出现谷氨酸的NMDA受体异常，大量兴奋性氨基酸释放可引起致细胞内外离子浓度异常，Na+内流、Cl-外流及K+外流异常引起神经细胞水肿变性死亡。同时，细胞间信息传递异常，5-羟色胺、多巴胺及去甲肾上腺素信号传导通路异常，容易产生抑郁等精神行为异常[11-12]。美金刚是以3，5-二甲基-1-氨基-金刚烷盐酸盐为主要成分的NMDA受体拮抗剂，可以通过阻断NMDA受体介导的钙离子内流来减轻神经细胞的凋亡程度，拮抗谷氨酸等兴奋性氨基酸神经毒性作用，发挥良好的神经保护作用[13]。然而，国内外有关美金刚对抑郁发作的VCIND患者的治疗效应研究甚少。研究[14]表明，认知功能障碍患者脑细胞凋亡进程加快，抑郁患者颅内代谢水平与细胞凋亡程度密切相关。因此，对于抑郁发作的VCIND患者，细胞代谢水平的降低与抑郁发作程度有着重要的关联。N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylasparte，NAA）是反映神经元功能和膜磷脂代谢状态的特征性指标，其与神经细胞内线粒体的氧化代谢和ATP的合成有关。研究[15]表明，NAA代谢水平和抑郁严重程度密切相关。本研究结果显示，在治疗3个月后，美金刚组患者的NAA/Cr较治疗前明显升高，HAMD评分较治疗前明显降低，提示美金刚通过加强神经细胞膜磷脂代谢，减轻患者的抑郁程度。同时，与对照组比较，美金刚组两项指标均明显改善，进一步提示美金刚提高细胞代谢能力，促进突触间信息传递，有着重要的抗抑郁效应。

血管性病变使得血管供血区长期处于血流低灌注状态，易致相应脑白质区发生缺血性脱髓鞘病变，细胞间信号传递异常，认知功能呈现快速性减退过程。研究表明，美金刚促进脑源性神经营养因子的表达，降低神经细胞的损伤程度，促进缺血性神经细胞的功能修复[16]；亦能下调calpaincaspase-3信号通路抑制细胞的凋亡[17]，从而加强细胞间信号传导。胆碱复合物（Cho）是脑内多种胆碱形成的总胆碱复合物，Cho水平的降低反映了神经细胞膜磷脂代谢能力的降低[18]。本研究结果显示，在治疗3个月后，美金刚组患者的Cho/Cr较治疗前明显升高，提示美金刚能增加神经细胞膜磷脂的代谢，促进细胞间信号传导，有着重要的脑保护效应。研究表明，MoCA量表因其评估范围广、特异性敏感性高等特点，成为目前临床上广泛使用的认知功能筛查量表[19]。本研究结果显示，美金刚组患者治疗3个月后，注意力、记忆力、定向力、命名、语言功能、视空间与执行功能、抽象概括能力等7项认知域及MoCA总分较治疗前明显提高。同时，美金刚组的上述指标均较对照组显著升高，提示美金刚通过提高细胞代谢能力，延缓细胞凋亡进程，逆转神经突触的变性，促进突触间信息传递，改善认知功能。

总之，美金刚减轻患者的抑郁症状和改善认知功能可能与提高细胞代谢水平，促进细胞间信号传导有关，对抑郁发作的血管性认知功能障碍患者有着良好的双重治疗效应。因此，早期应用美金刚对抑郁发作的VCIND患者改善认知功能和减轻抑郁发作程度提供了治疗思路。