持续静脉泵注恩度联合DP方案治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的有效性及安全性研究*

王倩之，曹 军，蒲兴祥，徐 芳，许 彦，邬 麟△

1.中南大学 湘雅公共卫生学院(长沙 410078)；2.中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院(长沙 410013 )

随着分子生物学及转化医学研究的进展，晚期非小细胞肺癌的治疗迈入个体化治疗的时代。肺鳞癌约占非小细胞肺癌的30%[1-2]。相较近年来个体化靶向治疗进展突飞猛进的肺腺癌， 肺鳞癌研究较滞后，缺乏临床有效的靶向药物，且免疫治疗价格不菲。目前，含铂双药化疗仍然是作为晚期肺鳞癌的主要治疗手段，但获益仍不明显。有研究[3-7]提示，含铂双药方案一线治疗疗效到达平台，有效率25%～35%，中位进展时间(TTP)4～6个月，中位生存期8～10个月，临床亟待新的治疗方案。本研究旨在进一步探讨持续静脉泵注恩度联合DP方案治疗鳞状非小细胞肺癌的有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

将湖南省肿瘤医院2016年1月至2017年12月收治的58例未经治疗的晚期鳞状非小细胞肺癌患者(ⅢB或Ⅳ期)纳入研究对象，全部患者临床病理资料完整，病理确诊为肺鳞状细胞癌，ECOG PS评分0～1分，排除脊髓压迫或有症状脑及脑膜转移，存在活动性感染及患有其他肿瘤的患者。所有患者随机分为试验组和对照组，每组29例，试验组采用DP联合持续静脉泵注恩度治疗，对照组采用DP方案治疗，21 d为1个周期，共4～6个周期。纳入患者的基线数据见表1。

表1 患者基线数据(n=29)

1.2 治疗方案

所有患者接受DP方案治疗，多西他赛60 mg/m2，第1天，静脉滴注；顺铂 75 mg/m2，第1天，静脉滴注。每21 d为1个周期，共4～6个周期。试验组在DP方案基础上联合恩度治疗，重组人血管内皮抑制素采用持续静脉泵注，15 mg/m2/d，1次/d，连续用药7 d,21 d为1个周期。共4～6个周期。每2个治疗周期接受1次影像学评估。治疗周期中患者定期进行安全性访视，按计划进行肿瘤评估直至出现疾病进展。

1.3 疗效及不良反应评价

判断标准按照实体瘤的评价标准(RECIST 1.1)进行评定，观察指标包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，客观有效率(ORR)。无疾病进展生存时间(PFS)定义为从首次给药至有客观证据证实的疾病进展或任何原因导致死亡的时间。不良反应根据NCICTCAE 4.0 版进行评估。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计分析软件进行数据分析处理。客观有效率、不良事件发生率比较采用2检验或Fisher精确检验，PFS比较采用Kaplan-Meier法分析，检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

2 结果

2.1 近期疗效

DP方案联合持续静脉泵注恩度组CR 1例，PR 9例，客观有效率ORR为34.5%，单纯DP方案治疗组CR 0例，PR 8例，ORR为27.6%(表2)。试验组、对照组中位无进展生存期(mPFS)分别为(7.17个月 vs 4.97个月，P=0.01)，生存曲线如下(图1)。

表2 两组客观缓解率(n=29)

图1 试验组与对照组的PFS曲线

2.2 安全性

所有患者纳入安全性分析集，依据NCI-CTCAE V4.0对不良事件进行分级，无患者死亡。两组3/4级以上不良事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 两组3/4级以上不良事件发生率比较[n(%),n=29]

3 讨论

1971年哈佛大学医学院Folkman教授提出恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管的新观点,由此开创了肿瘤抗血管生成治疗的新时代。 贝伐单抗是第1个上市的抗血管生成药物，ECOG4599 研究证实一线化疗联合肿瘤抗血管靶向治疗能突破单纯含铂化疗的瓶颈，可获得更大的生存益处。但在一项化疗±贝伐单抗随机Ⅱ期研究(AVF0757研究)中，观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者。基于组织学类型与贝伐单抗治疗的安全性的关系，迫使贝伐单抗联合化疗只被推荐用于晚期非鳞型NSCLC[8]。

2010年，在ASCO上再次报道了恩度2 725例大样本的Ⅳ期临床研究结果，重现并验证了恩度Ⅲ期临床研究结果，恩度联合包括紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗能突破化疗瓶颈，延长患者的总生存期。分层分析显示，恩度联合化疗对于肺鳞癌有保持一致的安全有效性。其中一线治疗的鳞癌患者 391例，有效率高达 35.95%，TTP：8.2个月，中位生存时间：17.3 个月,1年生存率65%，同样明显优于单纯化疗的数据。令人关注的出血问题， Ⅲ～Ⅳ度的出血不良反应发生率仅0.62%，其中鳞癌未见重度咯血报道，轻度咯血仅1.78%，显示恩度抗肿瘤血管靶向治疗联合化疗在鳞癌方面表现出较高的安全性，具有令人鼓舞的临床应用前景[9]。FGFR1 扩增是肺鳞癌的标志性改变之一。

本研究比较了持续静脉泵注恩度联合DP方案与单纯DP方案治疗鳞状非小细胞肺癌患者的有效性及安全性。恩度联合化疗方案和单纯化疗方案PFS有明显提高(7.17个月 vs 4.97个月)(P<0.05)。安全性分析显示，恩度联合DP方案和单纯DP方案3/4级不良事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)，毒性可耐受。对于恩度用药相关的3/4级心脏毒性及出血性事件，未报道发生。

综上所述，持续静脉泵注恩度联合DP方案治疗鳞状非小细胞肺癌，能带来明显的临床获益且毒性可耐受，值得进行进一步临床研究确证其有效性及安全性。