SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病的研究进展

冯 聪，李 玲

李玲，中国医科大学附属盛京医院内分泌科主任、教授，博士生导师。中华医学会糖尿病分会常委，中华医学会糖尿病分会妊娠糖尿病学组组长。辽宁省医学会糖尿病学分会主任委员，中国医师协会内分泌代谢医师分会委员，中国女医师协会糖尿病专业委员会委员，中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会常委，《中国糖尿病杂志》编委；《中国实用内科杂志》编委，Diabetes Care 中文版编委。研究方向：妊娠糖尿病；妊娠甲状腺疾病。

伴随着社会的发展与进步，人口老龄化及肥胖趋势的进展不断加剧，2型糖尿病成为全球影响人类健康问题的主要疾病之一，据不完全统计，全球范围内糖尿病患者人数超过3亿，预计2035年这一数字将增至5.92亿[1]。对于如此之高的疾病发病率，血糖控制水平是否理想尤为关键，而目前仍有多数患者血糖控制水平并不理想，特别是对于病程较长、合并多种慢性并发症以及合并症的患者，因其服药种类多、依从性差等原因，患者血糖的控制面临巨大挑战。因此，许多科学家致力于突破发病机制，以寻找新的靶点，研究从多方面均可使患者受益的降糖药。钠-葡萄糖协同转运蛋白(Sodium-glucose co-transporter,SGLT)2抑制剂就是近几年新研制出的靶点治疗药物。本文从SGLT-2抑制剂的降糖机制、降糖效果以及对心脏、肾脏保护等方面进行阐述，为临床医师、药师提供2型糖尿病治疗的新理念。

1 SGLT-2抑制剂的降糖机制

正常情况下，健康成人每天有160～180 g的葡萄糖通过肾小球滤过，超过99%的葡萄糖被肾小管重吸收，1%的葡萄糖以尿液形式被排出体外。而糖尿病患者机体肾小球每天过滤的葡萄糖约280 g，研究发现这是由于糖尿病患者的肾小管细胞SGLT-2表达上调，摄糖能力增加[2]，这一变化最终使肾小管重吸收葡萄糖的能力增加，肾糖阈升高，导致更多的葡萄糖进入血液循环，血糖进一步升高。SGLT-2抑制剂的糖苷配基可与转运蛋白的葡萄糖结合端竞争性结合，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收从而促使过多的葡萄糖通过尿液排出体外，达到降低血糖的目的，且这种降糖作用不依赖胰岛素的分泌及功能[3]。

2 SGLT-2 抑制剂的适应证

目前我国已经上市的SGLT-2抑制剂有达格列净(Dapagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)和卡格列净(Canagliflozin)。此类药物目前仅适于2型糖尿病的治疗，对于1型糖尿病患者目前尚无明确的单独用药指征，但1型糖尿病其作用不依赖于胰岛素的分泌，很多研究者认为其可以用于1型糖尿病的辅助治疗[4]。已有研究证实，SGLT-2抑制剂联合胰岛素用于1型糖尿病可以进一步降低糖化血红蛋白(HbA1c)水平并且可以减少胰岛素用量，可见该类药物用于1型糖尿病患者具有一定的可行性与安全性[5]。

3 SGLT-2 抑制剂的降糖效果

降糖方面，SGLT-2抑制剂单药治疗可将HbA1c下降0.37%～1.16%，且患者空腹血糖及餐后血糖水平均有明显下降[6]。一项关于SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病疗效的系统综述及荟萃分析证实，经过SGLT-2抑制剂类药物单药治疗后，多数患者的HbA1c水平低于7%。而在与二甲双胍的联合治疗中，所有应用SGLT-2抑制剂类药物的患者在达到HbA1c<7%方面均优于安慰剂组[6]。以恩格列净为例，研究表明，恩格列净25 mg/d单药治疗12周后，HbA1c较基线的降幅与二甲双胍(平均剂量1 668 mg/d)单药治疗的降幅相似，且恩格列净组未发生低血糖事件[7]。Roden等[8]在一项纳入899例初治2型糖尿病患者的研究中证实，对比西格列汀100 mg/d单药治疗，恩格列净10 mg/d组HbA1c较基线的降幅与其相似，但恩格列净25 mg/d组的HbA1c降幅更大差异有统计学意义，且恩格列净降低空腹血糖有效性优于西格列汀。另一项研究对已经接受二甲双胍单药治疗后血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者，分别予以联合恩格列净25 mg/d或格列美脲1～4 mg/d，治疗104周后，恩格列净组患者的HbA1c的降幅明显大于格列美脲组，同时低血糖风险低于格列美脲组[9]。一些关于达格列净、卡格列净的临床研究也都观察到了类似的研究结果[10]。

4 SGLT-2 抑制剂降糖以外的作用

4.1 对心血管的保护作用 目前已有多个临床试验可以证实SGLT-2抑制剂对于心血管具有一定的保护作用。EMPA-REG研究[11]是第一项证实SGLT-2抑制剂类药物可以降低临床心血管终点事件发生率的研究，该研究从42个国家590个中心选取7 028例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，将其随机分配到联合恩格列净与安慰剂组进行对照研究，发现恩格列净组患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中复合终点发生率明显低于安慰剂组(10.5% vs.12.1%，P<0.01)，且心衰住院风险也显著降低。CANVAS-PRO-GRAM研究则证实，卡格列净可将复合MACE事件(心血管死亡、非致死性脑梗死、非致死性心肌梗死)发生率降低14%[12]。涉及6个国家、300 000例患者的CVD-REAL研究证实，使用SGLT-2抑制剂的患者心衰住院率较其他降糖药物组降低39%，病死率降低51%，复合终点发生率降低46%[13]。近期，备受瞩目的CREDENCE研究也证实，卡格列净使心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中风险降低20%(HR=0.80,95%CI:0.67～0.95,P=0.01)，心血管死亡或心衰住院风险降低31%(HR=0.69,95%CI:0.57～0.83,P<0.001)[14]。以上研究数据均为SGLT-2抑制剂对于心血管保护作用提供了有力证据。

4.2 对肾脏的保护作用 因为SGLT-2抑制剂主要通过肾脏发挥其在血糖稳态调节方面的作用，因此其对肾脏的影响及安全性备受关注。糖尿病肾病早期肾脏增大，肾小球肥大、超滤，肾脏功能受损，进一步发展为蛋白尿风险。研究表明，SGLT-2抑制剂可缓解2型糖尿病肾小球滤过和肾小管肥大，减少肾小管毒性反应[15]。EMPA-REG研究证实，在肾小球滤过率≥30 ml/(min·1.73 m2)的患者中，恩格列净组患者在降低新发肾病或原有肾病恶化概率方面较安慰剂组有明显优势[11]。此外，有研究证实，SGLT-2抑制剂对2型糖尿病合并高血压、ACEI类药物应用基础上合并肾脏重度损伤的患者、UACR无不良影响[16-18]。CREDENCE研究的主要终点已经证实，卡格列净可使肾脏复合硬终点(终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡复合终点)风险达30%(HR=0.70,95%CI:0.59～0.82,P=0.000 01)，使透析、肾脏移植或肾脏死亡风险降低28%(HR=0.72,95%CI:0.54～0.97);此外，中间终点结果证实，卡格列净可以使UACR降低31%，使eGFR下降延缓每年2.74 ml/(min·1.73 m2)。

4.3 降压作用 一项涉及16国、311个中心的临床研究证实，SGLT-2抑制剂具有显著的降压作用，而相对舒张压而言，对收缩压的改善更为明显，可将收缩压平均降低11.9 mmHg，而与其他常规降压药物联合使用更能取得较为满意的降压效果[19]。目前部分学者认为，SGLT-2抑制剂的降压机制应该与其排糖后引起的渗透性利尿有关[20]。也有学者认为，其降压作用与促进尿液排出时对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制作用有关[21]。

4.4 对体重的作用 目前已有多项研究证实了SGLT-2抑制剂对于患者体重有一定的调节作用。减重机制与SGLT-2抑制剂使得葡萄糖经肾脏排泄增多，促进了体内糖原的分解，在整体上维持了机体能量负平衡，从而控制患者的体重有关[22]。一项关于达格列净、卡格列净和恩格列净的临床研究表明，经过12周的治疗，受试者体重减轻了2～3 kg[23]。以达格列净为例，与二甲双胍的头对头比较研究显示，达格列净组患者体重减轻幅度较二甲双胍组更大[16,24]。一项多中心、随机、双盲研究显示，在二甲双胍治疗基础上联合10 mg达格列净治疗后，与安慰剂治疗组相比较，治疗组体重下降2.08 kg(95%CI：-2.84～-1.31,P<0.000 1)。腰围减少1.52 cm，30%的受试者体重下降≥5%，且运用双能X线扫描显示，体重下降的75%均来自脂肪组织，核磁共振扫描显示，腹部皮下脂肪和内脏脂肪均显著降低[25]。

4.5 对血脂和血尿酸的作用 SGLT-2抑制剂在血脂管理方面同样具有干预效应。临床研究证实，SGLT-2对脂质代谢也有抑制作用，该药物可使低密度脂蛋白(LDL)胆固醇(范围：3～6 mg/dl)和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇(范围:0.6～3.5 mg/dl)均轻度升高[26]。这些升高是由于SGTL-2抑制引起的肝脂肪酸氧化增强所致[27]。LDL胆固醇的轻度升高并不影响临床试验中证实的SGLT-2抑制剂的总体CV益处。对于2型糖尿病合并高尿酸血症患者，长期高尿酸血症可能会导致患者全身氧化应激增强，损伤全身血管内皮细胞功能，释放大量炎性因子，从而引起血管平滑肌增生，进而加重动脉粥样硬化的形成。而SGLT-2抑制剂能够增加尿酸排泄，间接降低体内血尿酸水平，机制可能与激活尿酸相关葡萄糖转运蛋白9等转运体有关[28]。EMPA-REG研究中也观察到血尿酸较基线水平下降42 μmol/L。

5 SGLT-2抑制剂的不良反应

目前，SGLT-2抑制剂常见的不良反应有泌尿生殖系统感染、低血糖、酮症酸中毒等。因SGLT-2抑制剂通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收达到降糖作用，且有研究证实SGLT-2抑制剂可以抑制胰岛素释放，促进胰高血糖素释放，使得肝内糖异生增加，故SGLT-2抑制剂单独使用或与二甲双胍、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类药物联合应用时并不增加低血糖风险[29-31]；但与胰岛素或磺脲类药物联合应用时低血糖风险增加，应注意调整胰岛素或磺脲类药物的剂量。

在SGLT-2抑制剂临床研究及上市后临床应用中，曾发生糖尿病酮症酸中毒(DKA)及酮症病例，但非常少见。多数患者存在手术、过度运动、心肌梗死、卒中、严重感染、长时间禁食等诱因[32]。有研究提出，SGLT-2抑制剂引起酮症酸中毒的主要原因是患者服用药物后胰岛素剂量会减少；另一方面药物抑制胰岛素释放，体内胰岛素含量下降，从而导致了脂肪分解和生酮作用的加强，进而引发酮症酸中毒[33]。因此，专家建议在临床应用中应注意观察患者有无恶心呕吐等中毒症状发生，如有上述症状出现，应考虑是否为DKA发生，并及时检测血酮体和动脉血酸碱度以明确诊断。发现DKA应立即停用SGLT-2抑制剂并按照DKA治疗流程进行救治。

SGLT-2抑制剂最为常见的不良反应为泌尿系生殖道感染，因SGLT-2抑制剂促进尿糖排泄，从而增加了泌尿生殖道发生细菌、霉菌感染的风险。临床研究数据显示，生殖道感染的发生率为4.8%～5.7%，但多是轻中度感染，常规抗感染治疗有效；女性较男性生殖道感染发生率稍高[3]。

曾有研究旨在评估SGLT-2抑制剂的骨折风险，研究发现，SGLT-2抑制剂治疗组骨折发生率为1.59%，对照组为1.56%，3种SGLT-2抑制剂骨折发生率相似，故该研究认为基于现有数据分析，不支持SGLT-2抑制剂增加骨折风险[34]。关于截肢风险，FDA要求卡格列净药品说明书增加警示信息，CREDENCE研究的次要终点指出卡格列净总体安全性良好，与安慰剂相比，不增加下肢截肢或骨折风险。

综上所述，SGLT-2抑制剂无论单药应用还是联合其他降糖药物，对于2型糖尿病患者血糖控制均有较好的有效性及安全性，且对合并肥胖、心肾功能不全、高血压、血脂异常的患者还可带来减重、调脂、降压、降低尿酸以及心血管、肾脏保护作用等降糖外的获益，是临床工作中值得推荐的降糖药物，有着较好的临床应用前景。

6 展望

目前随着国内3种SGLT-2抑制剂应用于临床，很多2型糖尿病患者的病情得到了综合性改善，该类药物已在临床应用中获得广泛认可。期待下一步有更多大型的临床研究能够为1型糖尿病应用SGLT-2抑制剂的治疗提供更加有力的循证证据。