孕妇血清内早期血清妊娠相关激素与胚胎停育的相关性

(成都市西区医院产科，四川 成都，610036)

胚胎停育是指因某种原因所致的妊娠12周前孕妇体内的胚胎发育停止，属于流产或死胎范畴，是妊娠期常见的并发症。临床B超检查表现为孕妇妊娠囊内胎芽或胎儿的形态不整，妊娠卵囊枯萎、无原始心管或胎心搏动。在妊娠过程中，造成胚胎停育的原因很多，主要包括精子问题、内分泌失调、免疫因素、子宫异常、染色体因素、生殖道感染和环境因素等[1-2]。当母体内的各种细胞因子、激素及蛋白类物质构成的旁分泌或自分泌网络系统的遭到破坏时，可能会导致胚胎生长发育不良，出现胚胎停育或流产等不良后果[4]。胚胎停育通常会对孕妇的身体和心理产生巨大的伤害，若出现超过4周以上的死胎未被发现而存留母体情况，孕妇就会出现明显的血液凝固功能受损[4]。由于妊娠早期不会出现明显胚胎停育的临床症状，导致胚胎停育发生率高达10%～20%，因此胚胎停育难以早期诊断和及时处理。本研究通过分析2015年1月至2017年12月于本院就诊的500例孕早期(6～12周)孕妇，应用时间分辨荧光免疫分析法测定患者血清中PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮(P)表达水平，以探讨PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮与胚胎停止发育的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2015年1月至2017年12月于本院就诊的500例孕早期(6～12周)孕妇，年龄妊娠平均(26.32±4.67)岁；平均孕周(8.15±3.24)周；平均孕次(1.69±0.68)次；平均产次(1.25±0.63)次。所有孕妇以往无自然流产史；无高血压、严重的心、肝、肾疾病、无糖尿病等合并症；排除合并卵巢肿瘤、多胎妊娠患者；月经不规则者均经B型超声核实诊断为宫内妊娠和推算孕周。研究通过本院伦理委员会，患者及家属自愿签署知情同意书。

1.2 血样采集与处理

妊娠6周后，孕妇每周采血，收集孕妇清晨空腹静脉血5 mL，分离血浆并低温离心2 000 rpm/min，15 mim，取血清待检。采用全自动时间分辨荧光测定仪检测孕妇血清PAPP-A和ADAM12-S浓度，试剂盒购于芬兰Perkin Elmer公司提供，严格按照其试剂盒要求进行。免疫酶联免疫吸附测定检查患者血清PRL和孕酮P水平，试剂盒购于北京科美东雅生物技术研究所，严格按照其试剂盒要求进行。

1.3 统计学分析

数据采用SPSS 22.0软件处理，对数据行正态性和方差齐性检验，因正常妊娠组和胚停育组的中位数倍数(MOM值)不服从正态分布，故先经Lg转化为正态分布后，采用T检验比较独立样本分组差异，采用相关性采用直线相关分析进行两两相关性分析比较，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 符合参与研究患者的临床资料

500例孕妇全部通过随访确认妊娠结局(正常妊娠、中期流产、胎儿畸形引产、胚胎停育停育)。根据患者妊娠结局，其中正常妊娠组孕妇419例，胚胎停育组患者38例，其他不结局孕妇43例(孕中期流产、早产、胎儿畸形等)。正常妊娠组和胚胎停育组孕妇的一般临床资料见表1。正常妊娠组和胚胎停育组孕妇年龄、孕周和孕次比较无显著差异，差异不具有统计学意义(P>0.05)。

2.2 胚胎停育组患者PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮水平

胚胎停育组患者PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P水平，随着患者的孕周数增加而升高，见表2。

表2 胚胎停育组患者PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮水平

2.3 正常妊娠组与胚胎停育组的激素水平变化

与正常妊娠组孕妇相比，胚胎停育组患者PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P平均中位数水平显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 正常妊娠组与胚胎停育组的激素水平变化比较

与正常妊娠组相比，aP<0.05

2.4 患者激素水平与胚胎停育相关性

正常妊娠组和胚胎停育组孕妇血清内PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P水平与患者的孕周数存在显著的直线相关关系，Person相关系数为正值(表4)。

3 讨 论

妊娠相关蛋白-A(PAPP-A)是妊娠时滋养层细胞产生的一种大分子糖蛋白。PAPP-A在妊娠第5周开始即可检出，且随孕周增加含量逐渐升高，产后下降并在妊娠结束6周后消失[5]。PAPP-A可作为促进胰岛素样生长因子(IGFs)活性和分泌的调节因子，从而促进胚胎细胞的增殖和分化，在早期配子发育、受精卵着床、妊娠维持、胎儿胎盘生长过程中，PAPP-A可作为早孕的诊断指标和健康情况的监测指标[6]。整合素-金属蛋白酶12分泌期蛋白(a disintegrin and metalloproteinase-17s,ADAM 12-s)是细胞膜结合糖蛋白家族的一员，主要由胎盘滋养细胞分泌生成，具有良好的妊娠特异性，仅在孕妇中检测到。在细胞粘融合和胎盘滋养细胞信号转导过程中，ADAM12-S可以在早孕期通过促进胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ保持游离活化进而发挥促进胚胎生长发育的作用，影响胎盘组织的分化和发育，ADAM12-S是用于监测胚胎健康状况的重要指标之一[7-8]。催乳素(prolactin，PRL)主要由垂体前叶腺嗜酸细胞分泌，催乳素作为一种蛋白质激素，主要用于促进乳腺发育生长和维持泌乳。PRL既受到下丘脑催乳素抑制因(PIF)与催乳素释放因子(PRF)及其他激素的调节，又能通过短环路反馈进行自我调节[9]。PRL对子宫内膜具有高亲和力，可以调节子宫内膜细胞衍化成前蜕膜细胞，协助胚泡与子宫内膜发生粘附和免疫耐受，为胚胎着床创造良好的微环境[10]。孕酮(progesterone，P)又称孕激素，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素，主要来自卵巢。孕酮在孕早期主要由滋养细胞及卵巢妊娠黄体分泌，8周由胎盘分泌直至胎盘完全形成，孕酮水平迅速升高[11-12]。孕酮可以通过改变子宫肌细胞膜对各种不同离子的通透性，而降低子宫肌的兴奋性和对各种刺激(特别是缩宫素)的敏感性，起到抑制宫缩和免疫反应的作用[13-14]。因此，测量孕妇血清内孕酮水平可以作为衡量黄体功能和胎盘发育正常的可靠指标。

表4 患者激素水平与胚胎停育相关性

本研究结果表明，500例孕妇全部通过随访确认妊娠结局(正常妊娠、中期流产、胎儿畸形引产、胚胎停育)，其中正常妊娠组孕妇419例，胚胎停育组患者38例，其他不良结局孕妇43例(孕中期流产、早产、胎儿畸形等)，胚胎停育患者占全部孕妇7.6%。胚胎停育组患者PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P水平，随着患者的孕周数增加而显著升高；但明显低于正常妊娠组孕妇PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P中位数水平；正常妊娠组和胚胎停育组孕妇血清内PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P水平与患者的孕周数存在显著的直线相关关系，说明孕妇血清内PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P水平变化可以有效反映胚胎的生长发育状况，有助于临床监测患者是否发生胚胎停育，可作为临床监测患者胚胎情况的有效指标。综上所述，孕早期孕妇血清PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮(P)含量随孕周数增加而显著上升，可以作为预测胚胎停育的有效临床指标。