胆宁片浸膏粉粉体学性质的综合评价体系

周永全, 李淞明, 詹常森

(上海和黄药业有限公司,上海中药固体制剂创新工程技术研究中心,上海201401)

在中成药固体制剂的生产过程中,以中药浸膏粉为中间体进行生产者占多数,但目前它存在着流动性能不佳、易吸湿、易粘结等问题,给后续制剂成型(流动性差的粉体往往难以混匀和填充,进而影响药物准确含有量,在片剂、胶囊剂的成型或填充时造成装量差异)、药品保存与服用带来较大影响。因此,研究中药浸膏粉性质,建立中药浸膏粉评价体系对中药粉体的客观评价［1-2］,考察粉体改性技术［3-4］,设计中药制剂处方及工艺［5-8］,选择包装材料等均有重要意义,相关研究报道也较多见。

粉体是一类复杂物料,具备压缩性、流动性、粘附性、湿度敏感性、透气性等多种行为特征,而中药浸膏粉又是含有多种有机成分的特殊粉体,故其性质测定更为复杂。前期报道对中药浸膏粉性质的描述大多集中于粒径、粒子形态、密度、孔隙率、休止角、比表面积、吸湿性、黏聚性、含水量、热力学性质等参数［1］,但上述参数有一部分目前并不适用,实际测定的数据不理想。

课题组参考其他领域对粉体学研究的方法［9-10］,以上海和黄药业有限公司所生产的胆宁片浸膏为样品,开展中药粉体性质研究。中药浸膏粉主要经提取、纯化、干燥、粉碎等工艺制备而得,而大量报道认为干燥工艺对其性质有重要影响［11-12］,故本研究在此基础上从不同干燥工艺制备的胆宁片浸膏粉入手,探寻能够准确稳定、客观全面评价其粉体性质的方法,以期为相关研究人员提供参考。

1 材料

FT4 多功能粉体流动学测试仪(英国Freeman 科技公司)；KBF115 型恒温恒湿箱(德国Binder 公司)；AL204电子分析天平(瑞士梅特勒-托利多公司)；DHG-9123A 电热恒温鼓风干燥箱(上海一恒科技有限公司)。胆宁片潮浸膏(上海和黄药业有限公司)。

2 方法与结果

2.1 不同干燥条件下浸膏粉制备与粉体性质初步评价 胆宁片浸膏在生产中采用真空干燥法干燥,主要工艺参数有真空度、干燥温度、干燥时间。本研究先在3 个不同工艺参数下制备浸膏粉,并通过单因素试验进行初步评价,评价干燥效果的指标包括纳水量［13］(可快速评价中药浸膏粉吸湿性的参数,因考虑了粉体基础含水量,故比《中国药典》 四部“药物引湿性试验指导原则” 中的吸湿增重率更准确稳定) 和外观。前期预实验发现,在温度100 ℃、真空度-0.06 MPa 条件下干燥5 h 后,浸膏未能烘干,故需提高干燥温度、提高真空度或延长干燥时间方可。

2.1.1 真空度 取7 批潮浸膏(批号141011、141012、141013、141014、 141015、 141101、 141102), 每 批 分 成2 份,分别在干燥温度110 ℃、干燥时间5 h、真空度-0.1 MPa,以及干燥温度110 ℃、干燥时间5 h、真空度-0.06 MPa条件下进行干燥,将所得浸膏块粉碎至可过80 目筛,测定纳水量。结果,真空度-0.1、-0.06 MPa 下纳水量分别为(24.91±0.14)%、 (25.09±0.21)%,而且2份均为棕褐色。

2.1.2 干燥温度 取7 批潮浸膏(批号141011、141012、141013、141014、 141015、 141101、 141102), 每 批 分 成2 份,分别在干燥温度100 ℃、干燥时间5 h、真空度-0.1 MPa,以及干燥温度120 ℃、干燥时间5 h、真空度-0.1 MPa条件下进行干燥,将所得浸膏块粉碎至可过80 目筛,测定纳水量。结果,干燥温度100、120 ℃下纳水量分别为(30.19±0.25)%、(22.07±0.30)%,而且前1 份颜色较浅偏棕,后1 份较深偏黑。

2.1.3 干燥时间 取7 批潮浸膏(批号141011、141012、141013、141014、 141015、 141101、 141102), 每 批 分 成2 份,分别在干燥温度120 ℃、干燥时间2.5 h、真空度-0.1 MPa,以及干燥温度120 ℃、干燥时间5 h、真空度-0.1 MPa下进行干燥,将所得浸膏块粉碎至可过80 目筛,测定纳水量。结果,干燥温度100、120 ℃下纳水量分别为(29.93±0.36)%、 (21.98±0.25)%,而且前1 份颜色较浅偏棕,后1 份较深偏黑。

2.1.4 浸膏粉性质的初步评价 将“2.1.1” 项下2 份样品分别命名为甲、乙组, “2.1.2” 项下分别命名为丙、丁组, “2.1.3” 项下分别命名为戊、己组,通过SPSS 18.0软件进行完全随机设计的方差分析,发现数据正态性、方差齐性均符合要求；组间效应检验F ＝1 364.71,P＜0.01,表明各组之间差异有统计学意义。然后,进一步作SNK 多重比较检验,结果见表1。

表1 各组浸膏粉纳水量多重比较检验结果

由表可知,丙、戊组浸膏粉纳水量最高,浸膏粉偏棕色,性质较为接近,将其归为1 类；丁、己组浸膏粉纳水量最低,浸膏粉近黑色,性质较为接近,将其归为2 类；甲、乙组浸膏粉纳水量居中,浸膏粉棕褐色,性质较为接近,将其归为3 类。

2.2 浸膏粉综合评价体系参数测定与分析 由于纳水量主要描述浸膏粉引湿性,故又测定“2.1” 项下1 类和2 类浸膏粉的基本流动能、稳定性指数、流动速率指数、特别流动能、预处理松装密度、充气态流动能、充气比率、常化充气敏感度、压缩度、气体压降、内聚强度、无约束屈服强度、最大主应力、流动函数、压实密度15 个参数。

2.2.1 流动能相关性质参数 基本流动能：在一个固定流动模式和流动速率下移动一个预处理和稳定的粉末样品所需要的能量。本研究中螺旋角为-5°、叶片尖端线速度为100 mm/s,样品体积为160 mL,结果由第7 次测试的流动能量确定,本研究中单位为mJ。

稳定性指数：流动能量对测试次数的变化指数,结果为第7 次与第1 次测试流动能量的比值。

流动速率指数：流动能量对流动速率的的变化指数,流动速度指数为第11 次与第8 次测试流动能量的比值。

特别流动能：以一种轻微剪切和上抬的模式移动一个预处理样品所需的能量再除以粉末的切分后质量,本研究中单位为mJ/g。

充气态流动能：当充入气体速度至n mm/s 时,移动粉末样品所需要的能量,本研究中n 为10,单位为mJ。

充气比率：未充气的流动能与充气态流动能的比值,本研究中n 为10。

常化充气敏感度：检测过程中气体透过单位距离粉末样品所需要的时间均值,本研究中单位为s/mm。

2.2.2 整体性质的相关参数 预处理松装密度：采用一定速率搅拌所测粉末后的松密度,可排除因自然流动而形成的裂隙,并使样品更加均匀,减少测定误差,本研究中单位为g/mL。

压实密度：对粉末施加正应力为m kPa 后状态基本稳定时的粉末密度,本研究中m 为15,单位为g/mL。

压缩度：对粉末施加正应力至m kPa 时粉末密度增加的百分比,本研究中m 为15,单位为%。

气体压降：当施加正应力为m kPa、气流速度保持为2 mm/s时,空气通过粉末样品后的压力降低值,本研究中m 为15,单位为mbar(1 mbar＝0.1 kPa)。

2.2.3 黏聚性相关参数 内聚强度：在预固结正应力为m kPa条件下,零正应力时所对应的剪切强度,本研究中m 为15,单位为kPa。

最大主应力：在预固结正应力为m kPa 条件下,根据稳态流动时摩尔圆计算出的最大压应力,本研究中m 为15,单位为kPa。

无约束屈服强度：在预固结应力为m kPa 条件下,最小主应力为0 时作相切于屈服轨迹的摩尔圆上,所对应的最大主应力,本研究中m 为15,单位为kPa。

流动函数：上述最大主应力与无约束屈服强度的比值,本研究中m 为15。

2.2.4 结果分析 各参数见表2,再将其进行汇总分析,通过SPSS 18.0 软件进行配对t 检验,结果见表3。由表可知,2 种浸膏粉基本流动能、特别流动能、充气比率、流动函数、无约束屈服强度、预处理松装密度、气体压降、内聚强度、充气态流动能9 项参数差异有统计学意义(P＜0.05),尤其是前6 项(P＜0.01),分别表征了流动能、黏聚性、整体性质3 大类粉体性质。

表2 浸膏粉综合评价参数

表3 粉体学性质参数分析（1 mbar=0.1 kPa）

表3 粉体学性质参数分析（1 mbar=0.1 kPa）

参数 性质类别 1 类类别2 类P 值基本流动能/mJ 流动能 747.41±60.94 865.65±73.51 0.001充气比率 流动能 6.11±0.56 7.88±1.04 0.001特别流动能/(mJ·g-1) 流动能 8.61±0.44 9.48±0.65 0.004流动函数 黏聚性 4.47±0.50 5.10±0.43 0.004无约束屈服强度/kPa 黏聚性 5.84±0.91 5.06±0.45 0.007预处理松装密度/(g·mL-1) 整体性质 0.67±0.02 0.65±0.02 0.009气体压降/mbar 整体性质 21.56±3.23 18.33±2.71 0.022内聚强度/kPa 黏聚性 1.54±0.24 1.35±0.12 0.022充气态流动能/mJ 流动能 118.38±9.73 110.44±11.96 0.044稳定性指数 流动能 1.02±0.04 1.06±0.06 0.072压缩度/% 整体性质 17.85±1.87 16.85±1.43 0.096最大主应力/kPa 黏聚性 25.68±0.78 25.35±0.51 0.106常化充气敏感度/(s·mm-1) 流动能 0.41±0.04 0.39±0.01 0.140流动速率指数 流动能 2.28±0.14 2.27±0.14 0.707压实密度/(g·mL-1) 整体性质 0.78±0.03 0.78±0.03 0.999

2.3 浸膏粉粉体性质参数判别方程的建立

2.3.1 纳入全部参数的Fisher 判别 通过SPSS 18.0 软件对上述数据作Fisher 判别分析,将28 份浸膏粉15 个参数全部纳入判别式,建立判别方程为Z ＝-0.025×基本流动能+12.061×稳定性指数+3.546×流动速率指数+0.711×特别流动能-104.649×预处理松装密度+0.207×充气态流动能+2.78×充气比率-54.266×常化充气敏感度-0.678×压缩度-0.227×气体压降+25.144×内聚强度-5.537×无约束屈服强度+1.734×最大主应力+5.056×流动函数-19.047×压实密度-2.978,其中第1 类质心函数值Z1＝-3.904,第2 类质心函数值Z2＝3.904,判别界值ZC＝0。将28 份浸膏粉所测数值回代后, 判别正确率为100%, 交叉验证正确率为89.3%。

2.3.2 纳入有显著性差异参数的Fisher 判别 通过SPSS 18.0 软件对上述数据作Fisher 判别分析,将28 份浸膏粉基本流动能、特别流动能、充气比率、流动函数、无约束屈服强度、预处理松装密度、气体压降、内聚强度、充气态流动能9 个有显著性差异的参数纳入判别式,建立判别方程为Z＝-0.013×基本流动能+1.677×特别流动能-39.895×预处理松装密度+0.133×充气态流动能+2.006×充气比率-0.129×气体压降+4.805×内聚强度+0.659×无约束屈服强度+4.037×流动函数-34.585,其中第1 类质心函数值Z1＝-2.239,第2 类质心函数值Z2＝2.239,判别界值ZC＝0。将28 份浸膏粉所测数值回代后,判别正确率为100%,交叉验证的正确率为89.3%。

2.3.3 逐步判别 通过SPSS 18.0 软件对上述数据进行逐步判别分析,建立判别方程为Z ＝1.407×特别流动能+0.707×充气比率+2.221×无约束屈服强度+4.234×流动函数-49.964,其中第1 类质心函数值Z1＝-1.653,第2 类质心函数值Z2＝1.653,判别界值ZC＝0。将28 份浸膏粉所测数值回代后,判别正确率为96.4%,交叉验证正确率也为96.4%。

2.3.4 结果分析 “2.3.1” 和“2.3.2” 项下判别方程回代检验正确率较高,而“2.3.3” 项下交叉验证正确率较高。另外,3 个方程均涉及流动能、黏聚性方面的参数,其中前两者还涉及整体性质方面的参数。

2.4 浸膏粉粉体性质参数判别方程验证

2.4.1 非建模浸膏粉 按“2.1.4” 项下分析可知,第3类纳水量在第1、2 类之间,推测该类14 份样品所测判别值可能在第1、2 类质心值之间,故检测其各项粉体学参数,并代入各判别方程计算判别值,结果见表4。由表可知,“2.3.2” 和“2.3.3” 项下方程分别有3 例和2 例将同一批在不同真空度下干燥所得样品判为不同类别,而且各有1 个判别值超出建立方程的质心值,而“2.3.1” 项下方程无上述现象,可认为其判别效果更准确。

表4 非建模浸膏粉验证判别值

2.4.2 新制备浸膏粉验证 取4 批潮浸膏 (批号W141103、W141104、 W141105、 W141106), 每 批2 份,分别在干燥温度120 ℃、 干燥时间2.5 h、 真空度-0.1 MPa,以及干燥温度120 ℃、干燥时间5 h、真空度-0.1 MPa下进行干燥,将所得浸膏块粉碎至可过80 目筛,测定纳水量与粉体学性质,代入“2.3.1” 项下方程进行验证,结果见表5。由表可知,干燥2.5 h 后纳水量接近“2.1.4” 项下1 类,干燥5 h 后纳水量接近于“2.1.4” 项下2 类,表明制备较成功；判别方程预判结果与预期模拟的匹配率达87.5%,可用于综合评判。

表5 新制备浸膏粉验证结果

3 讨论

本研究取21 批胆宁片潮浸膏,通过调节干燥工艺制备6 组浸膏粉,以课题组前期建立的纳水量为评价指标,综合外观特性将其分为3 类,再对浸膏粉流动性、黏聚性、整体性质等多方面性质参数进行检测,所用测定方法弥补了传统方法中部分参数难以准确测定、重复性不佳的缺陷。

配对t 检验、判别方程分析均显示,2 类胆宁片浸膏粉粉体学性质差异表现在多方面性质表征参数上。这是因为中药浸膏粉具有化学成分多样、构成体系复杂、物质基础尚待明确等特点,而且不同性质参数之间可能具有关联性。

本研究采用非建模样品、重新模拟制备样品等对判别方程进行验证,有助于评价判别方程的准确性和可用性,为相关研究人员提供一定参考。但该方法用于浸膏粉性质综合评价方面的科学性,以及用于实际生产前物料性质预判的指导价值尚待进一步验证。

同时,本研究证明前期建立的“纳水量” 指标用于区分性质有差异的胆宁片浸膏粉时检测结果良好,表明它在快速区分中药浸膏粉性质方面应用价值较高。