干细胞技术的专利分析

侯爽爽，许效*，王卫彬

（1.南京艾尔普再生医学科技有限公司，江苏 南京 211100；2.上海弼兴律师事务所，上海 200032）

干细胞是具有自我更新复制及分化潜能的一类细胞，基于这一特性，干细胞能够建立动物和人类疾病模型，用于药物的开发和筛选；在再生医学领域应用于细胞组织和器官的修复和移植治疗、基因治疗以及美容抗衰老，2010年以来多个国家和地区批准了干细胞治疗产品上市销售，因此也涌现大量干细胞研究的初创型公司[1]。

干细胞技术的发展源于1981年英国科学家Evans和Kaufman及美国科学家Martin等培养出的鼠胚胎干细胞（ESC）株，随后世界各国加大对干细胞研究的投入，干细胞技术得到快速发展。2006年山中伸弥团队利用4种重编程因子将小鼠皮肤成纤维细胞转换成诱导多能干细胞（iPSC），开辟了一个全新的领域，推进了再生医学的研究进展[2]。目前，京都大学利用iPSC分化的细胞分别开展治疗帕金森病和视网膜黄斑变性的临床研究，近期日本政府又批准了庆应义塾大学研究团队的iPSC治疗脊髓损伤的临床试验申请。

干细胞实现临床应用的过程和化学原研药物类似，产品上市前需要经历漫长的研发过程并投入巨大的研发成本，专利不仅能够保护创新技术，并且在产品获批上市后能进一步保护其市场。因此，针对目前干细胞领域的专利情况及专利布局进行分析，有助于生物医药企业在干细胞技术研发及临床研究过程中进行合理的专利保护以及专利布局；另外专利作为承载技术的一种形式，在一定程度上反映了技术的发展方向及成熟度。本文将结合干细胞技术相关专利的时间分布、地域分布的特点以及专利文献呈现的干细胞领域不同技术的发展变化，探讨干细胞技术在现阶段发展的状况，分析干细胞技术未来发展方向。

1 干细胞技术全球专利地区与时间分布特点分析

Incopat数据库收录了112个国家或地区的专利信息，且该数据库的筛选功能可有效避免专利文献的二次公开造成检索结果的误差。本文以Incopat数据库收录的专利文献作为数据分析的来源，以[干细胞OR前体细胞OR祖细胞OR“stem cell”OR“progenitor cell”OR“precursor cell”OR（pluripotent OR totipotent OR unipotent）AND cell]作为检索式进行检索，其结果如下：截至2019年4月7日，共检索到62 491件专利申请，共29 522个专利家族，分布于全球多个国家或地区。

1.1 地区分布特点

干细胞技术相关专利在不同国家或地区的申请量和该技术的应用与市场前景，以及国家政府对干细胞研究、开发及应用的政策有关，也在一定程度上反映了该技术目前及未来潜在的市场（见图1）。

图 1 干细胞技术在全球的专利申请分布Figure 1 Distribution of patent applications for stem cell technology worldwide

美、中、日、韩及欧洲是干细胞技术相关专利的主要申请国家或地区，其中美国以11 978件干细胞相关专利申请占全球专利申请总量的19.16%。中国以10 727件专利申请位居第二，其中：专利申请量高于50件的申请人包括广州赛莱拉干细胞科技股份有限公司、浙江大学、中国人民解放军第二军医大学、卡替(上海)生物技术股份有限公司、中国科学院广州生物医学与健康研究院、中山大学、深圳爱生再生医学科技有限公司、上海交通大学医学院附属第九人民医院、中国人民解放军第四军医大学和中国科学院上海生命科学 研 究 院；Anthrogenesis Corporation、Janssen Biotech，Inc.、Geron Corporation等干细胞企业亦具有较强实力。文献记载了1986—2005年干细胞技术相关专利的申请情况，主要申请国家或地区依次为美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、日本、德国和中国[3]。从图1中国干细胞技术专利申请量可以看出，中国近10年间在干细胞技术领域发展迅速。

1.2 全球干细胞专利技术申请时间特点分析

考虑到2017年至今的部分专利申请尚未公开，本章节采用2000—2017年公开的专利家族数量进行分析（见图2）。从图2可以看出干细胞技术相关专利于2002—2012年间呈稳定增长的趋势，2012—2015年干细胞技术发展快速，专利家族增长速度相比于2002—2012年的增长速度更快。专利家族增长速度的快慢和技术本身是否存在突破性进展通常与当下干细胞研究水平或相关政策有关。

2 全球干细胞技术发展趋势

干细胞技术领域专利公开数量的变化可以反映该技术的发展状态，专利公开数量增加，说明该技术领域的创新活动增加，反之则说明该技术领域的研发投入降低或该技术发展进入平台期。为了表示专利公开数量随时间的变化趋势，本文引入专利公开数量增长率的概念：

增长率=（本年度公开数量－上一年度公开数

量）/上一年度公开数量×100%

2.1 干细胞相关专利包括的主要技术及其公开趋势

Incopat数据库检索到的29 522个和干细胞技术有关的专利家族中，有11 790个专利家族的主分类号属于C12N，占干细胞技术专利公开量的39.9%，该分类号和干细胞相关的技术包括干细胞基因编辑技术、细胞重编程方法以及干细胞的增殖、分化等；有8 069个专利家族的主分类号属于A61K，占干细胞技术专利公开量的27.3%，该分类号和干细胞相关的技术包括细胞制剂以及细胞制剂在化妆品或治疗领域的应用技术（见图3）。

图2 全球干细胞相关专利家族在不同年份的申请量Figure 2 Numbers for global stem cell-related patent families in different years

图 3 干细胞技术各细分领域相关专利家族比例Figure 3 Percentages of patent families related to different areas of stem cell technology

C12N和干细胞有关的技术主要涉及干细胞的制备、培养、修饰及分化技术，属于干细胞技术领域的基础技术；而A61K主要涉及干细胞的应用技术。这2类技术自2000—2018年的公开趋势如图4所示：每年干细胞的基础技术专利公开的数量均在不同程度上高于干细胞应用技术的专利公开量，干细胞应用技术在2006—2009年增长较快，在2010—2014年干细胞应用技术的专利公开进入平台期，自2015年起干细胞应用技术的专利公开量开始大幅增长，其原因可能和干细胞基础技术的快速发展有关，基础技术的进一步完善为应用技术的发展提供了支持。

2.2 2010—2018年干细胞技术有关专利的技术类别年均增长情况

根据Incopat数据库检索2010—2018年公开的与干细胞技术有关的专利，合并同族专利后利用国际专利分类（IPC）主分类号中的大组对公开的专利进行技术分类，选择专利公开数量较多的前20个技术进行分析（见表1）。可见干细胞各细分领域的专利公开数量在2010—2018年期间在整体上呈不断增长的趋势，说明干细胞技术领域处于研究开发的热点，但由于不同技术领域的研发投入及发展阶段不同，不同技术领域同一年份专利公开量的增长率也各不相同。干细胞技术每年的专利公开量及专利增长率反映了该技术的研发进展，专利增长率越高，越能说明该IPC大组分类号下的干细胞相关技术处于快速发展阶段。

属于分类号C12N5的干细胞的分离、制备、培养方法及干细胞分化技术是干细胞技术领域的核心技术。该领域近些年的专利年平均增长率为10.13%，低于分类号为A61K8、A01N1、C12M1等领域的专利年平均增长率，原因是随着越来越多的研发团队的涌现及干细胞技术的发展，该领域的专利公开量每年均有不同程度增加，但C12N5所涉及的技术研发起步较早，该技术领域近些年的专利公开量基数较大，因此表现出其年平均增长率低于A61K8、A01N1、C12M1等领域的专利年平均增长率的现象。从另一方面也可以看出A61K8、A01N1、C12M1、A61K36、C12M3在近些年进入快速发展的阶段。

图 4 国际专利分类属于C12N和A61K的干细胞技术专利公开趋势Figure 4 Patent publication trends for C12N and A61K by International Patent Classification in stem cell technology

表 1 2010—2018年干细胞主要技术及其专利公开量的年平均增长率Table 1 Stem cell technology and the annual average growth rate of related patent disclosure from 2010 to 2018

在同一时期，不同干细胞技术的创新程度也各不相同，干细胞技术发展方向在不同时期有不同侧重，如2014年属于分类号A01N1的干细胞的冻存液及冻存方法的专利公开量增幅较大，说明在这段时间该技术领域的创新程度较高，有较多的创新成果；而同时期的属于C12N5的干细胞的分离、制备、培养方法或干细胞的分化方法的专利公开量的增长率有所下降（见表2）。专利增长率的变化和专利申请人的研发成果、方向调整、市场需求有关，不能根据某一特定时期的数据判定干细胞技术领域未来发展的方向。

分类号属于A61K35、A61K8、G01N33、A61K39、A61K48及A61K9的干细胞相关技术在2018年的专利增长率远高于2016或2017年，说明这些技术目前有较好的发展势头，其中A61K8的干细胞或其分泌因子在化妆品领域的应用技术在2018年的增长率为221.8%，远高于其年平均增长率（52.01%），可认为A61K8的干细胞相关技术是目前干细胞技术研发及应用的热点，因此干细胞技术领域的各创新主体应根据各自的战略发展布局调整干细胞技术研发的方向，重视干细胞在化妆品应用领域的开发。

表 2 干细胞细分技术领域每年的专利增长率Table 2 Annual growth rate of patents of different areas of stem cell technology

2.3 胚胎干细胞、间充质干细胞以及诱导多能干细胞3种干细胞的专利分析

干细胞根据分化潜能分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞，现阶段能够分化发育成各种组织器官细胞的ESC和iPSC以及作为多能干细胞的间充质干细胞（MSC）在临床研究方面的技术发展较为成熟，本文重点分析这3种干细胞专利公开的信息及主要申请人的专利布局（见图5）。

图5 三种干细胞技术专利的公开趋势Figure 5 Patent publication trends of the three types of stem cell technology

ESC起源较早，经过长期的发展，技术趋于成熟，MSC在2000—2018年专利公开量呈逐年递增的趋势，相比之下，iPSC相关技术起步较晚，但与其有关的技术发展迅速。

ESC的全能性使其能够在体外被培养成人体组织及器官并用于治疗疾病，2000—2018年间，全球公开了12 145件ESC相关专利，主要分布在美国、中国、日本及欧洲。仅从技术角度讲，ESC在临床研究及应用中具有很大价值，但是ESC的来源使其在应用过程中受到伦理学的困扰，ESC来自于胚胎，部分西方国家认为人的生命是从胚胎形成开始，培养ESC无异于杀死生命，严重违反伦理道德，ESC的研发及应用需要在法律规定的范围内有序发展[4]。不同国家对ESC的研究制定了不同的法规政策，如日本政府于1999年出台了《关于对人克隆技术规制的法律》，该法为胚胎的研究设定了范围，为保证人类的尊严，对克隆人以及其他人畜嵌合体作出了限制；2009年美国国家卫生研究院也发布了ESC的研究规范[5]；ESC技术在我国申请专利有诸多限制，如不能涉及ESC来源或ESC在治疗疾病用途方面的技术[6]。在我国，ESC技术因涉及伦理问题已被列入第三类医疗技术，我国为强化干细胞研究特别成立了“干细胞研究指导协调委员会”，但目前我国对于干细胞研究的专门立法明显不足，现有立法也不够具体和完善[7]。

iPSC的出现解决了ESC面临的伦理问题，具有更好的应用前景，并且iPSC和ESC均具有全能性，因此iPSC技术的发展可以在ESC技术的基础上进一步研究开发，以促进全能干细胞在再生医学领域的应用。iPSC的主要申请人有京都大学、细胞动力国际有限公司及加利福尼亚大学，其中京都大学山中伸弥是iPSC技术的创始人，于2012年获得诺贝尔生理学或医学奖。

MSC避免了ESC及iPSC在临床应用过程中的排斥反应及致瘤性，因此MSC技术发展相对也较快，但是由于MSC的分化潜能相较于其他两种多能干细胞有明显的局限性。MSC相关专利涉及的技术主要包括MSC的制备方法（C12N）及MSC在医疗领域的应用（A61K）。

3 主要申请人的专利分析

全球62 491件和干细胞技术有关的专利申请中，美国加利福尼亚大学以658件的专利申请总量位居各申请人之首；在MSC技术领域，奥西里斯治疗公司（Osiris Therapeutics Inc.，以下简称Osiris）以257件专利申请量高于排第二的中国专利申请人广州赛莱拉干细胞科技股份有限公司的135件专利的申请量；iPSC技术的发展克服了使用动物胚胎提取干细胞伦理道德的限制，截至目前，全球公开了3 028件和iPSC有关的专利申请，其中17%涉及iPSC的制备技术，23%涉及iPSC的分化技术，还有6%与疾病特异型细胞模型相关[8]；其中日本京都大学拥有全球最多专利申请量。

3.1 加利福尼亚大学

加利福尼亚大学早在1996年开始提出干细胞技术相关的专利申请，截至检索日期，该机构的295个专利家族在不同国家或地区共提出并公开了658件专利申请（见图6）。根据专利的主分类号，这些专利主要涉及干细胞的制备和培养方法（C12N5）、治疗用途的细胞及其他物质组合物（A61K35）、基因修饰或慢病毒载体在干细胞制备或细胞治疗方面的应用（C12N15）及特异性表达的抗体在细胞筛选检测方面的应用（C12Q1）。1996—2011年，加利福尼亚大学每年的干细胞技术相关专利申请量不足30件，2012年起，干细胞技术相关专利年申请量分别为57件（2012年）、46件（2013年）、66件（2014年）、33件（2015年）、80件（2016年）、47件（2017年），可以看出2012年后专利申请量在一定程度上明显增加，2012年作为专利申请量明显增加的起点与干细胞技术的快速发展及iPSC技术逐渐成熟有关，2017年及其以后申请的部分专利尚未公开，在此不作为讨论的对象。

图 6 加利福尼亚大学在不同国家或地区的专利布局Figure 6 Distribution of patents of the University of California in different countries or regions

加利福尼亚大学主要在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大和中国进行干细胞技术的专利布局，其中58.3%的干细胞技术通过专利合作条约（Patent Cooperation Therapy，PCT）途径进入不同国家并生效。加利福尼亚大学干细胞技术相关专利申请量多的原因在于该大学研究干细胞技术的人员较多，Robert E. Reiter以35件专利申请量作为加利福尼亚大学干细胞领域专利申请量最多的发明人，其研究领域主要是前列腺干细胞抗原及其应用。

3.2 奥西里斯治疗公司

Osiris成立于1992年12月，专注于开发用于炎症、心血管疾病、骨科疾病和创伤愈合的干细胞候选药物。2012年5月，Osiris用于治疗儿童移植物抗宿主病的Prochymal获得加拿大药监部门上市批准，成为世界上首个获批上市的干细胞药物；Osiris后续又逐渐开展了MSC制剂在治疗糖尿病足、克罗恩病等适应证的临床研究。

专利在一定程度上反映了Osiris在MSC领域的技术积累，截至2019年3月，Osiris在世界多个国家和地区共提出257件和MSC技术有关的专利申请，共70个专利家族，主要涉及MSC分离、培养、扩增、MSC分化技术、冻存技术以及MSC在临床治疗方面的应用技术。Osiris在20世纪90年代的专利技术以MSC的提取分离、培养扩增技术为基础专利，以MSC在抗排斥反应的应用作为外围专利进行布局。

Osiris大量专利申请集中在1995—2000年，2001—2010年Osiris的专利申请主要包括MSC在心肌组织再生、关节修复、肿瘤或遗传疾病治疗等方面的应用，2011年提出53件专利申请，2013年提出40件专利申请，2015—2017年平均每年仅申请10件专利，这3年公开的专利和MSC技术关联度较低，专利申请量的减少可能和Osiris技术转型有关，也可能和Osiris的专利申请策略有关。Osiris的专利自优先权日到公开日的周期较长，例如公开号为US5486359的专利最早的优先权日为1990年11月16日，而该专利公开日期为1996年1月23日，申请人延长专利申请的公开日期能避免竞争对手对其技术的跟踪及模仿。

盈利机构围绕企业的经营业务展开专利布局，涉及产品生产制备、对于较先进的技术通过先提交专利申请并延长专利公开日期的方式进行保护，保证产品技术领先的优势。

3.3 京都大学

截至2019年4月7日，京都大学在全球范围内提出并公开了612件专利申请（见图7）。京都大学重视干细胞技术在全球市场的占领，612件专利申请中，有186件申请以PCT的方式进入不同国家或地区，京都大学干细胞技术相关专利主要的市场布局依次是美国、欧洲、日本、中国、加拿大和澳大利亚。

图 7 京都大学在不同国家或地区的专利布局Figure 7 Distribution of patents of Kyoto University in different countries or regions

2006年京都大学从重编程因子开始布局和iPSC相关的专利，京都大学的612件专利申请中有457件和iPSC技术相关，2006—2010年申请公开的专利包括重编程因子、iPSC制备及扩增技术；2010年起iPSC分化技术相关专利的申请比重增加，包括但不限于中胚层的分化、骨骼肌、心肌细胞、神经细胞或生殖细胞的分化，另外还有少量专利涉及细胞的分离纯化及维持细胞多能性的培养基。山中伸弥是iPSC制备技术的创始人，分别针对重编程因子、提高iPSC重编程效率、iPSC的分化技术及重编程因子的筛选和优化技术提出了专利申请。

4 干细胞技术的中国专利分析

截至2019年4月7日，中国有9 796件和干细胞有关的发明或实用新型专利申请，已授权专利有3 272件，专利授权率约为33.4%（本章节统计数据未含香港、澳门和台湾地区的相关数据）。

一般情况下，中国专利申请自申请日或优先权日起满18个月予以公开，考虑到2018年至今的部分专利尚未公开，干细胞技术相关专利的申请趋势基于2000—2017年的数据进行分析，2018年的数据仅供参考（见图8）。干细胞技术相关专利的申请量整体呈逐年递增的趋势，随着中国干细胞相关政策的不断完善，科研机构更加重视干细胞技术的研究，考虑到干细胞未来的市场前景，也涌现更多和干细胞有关的企业，在良好的政策鼓励及技术支持条件下，干细胞技术得到快速发展，具体表现为自2014年起干细胞专利申请量的增长速率达到前所未有的高度，2015年至今，每年专利申请量均超过1 000件。原因和我国不断出台并完善干细胞领域相关政策有关：2015年国家释放出促进干细胞发展的信号，干细胞技术进入快速发展的阶段；2017年6月，干细胞研究列入《“十三五”国家基础研究专项规划》，进一步说明国家对干细胞领域研究的认可和支持。

图8 中国干细胞技术近20年的专利申请趋势Figure 8 Patent application trends of stem cell technology in China over the last 20 years

中国干细胞相关专利在不同细分技术领域的申请量如表3所示。其中技术内容是在IPC分类号的基础上结合专利内容总结的干细胞领域细分技术的内容，专利申请量较多的技术领域则反映了干细胞技术研究的热点，我国干细胞技术在C12N类的专利申请量占干细胞技术专利申请量的45.32%，高于全球干细胞专利中C12N类专利的占比39.9%；而A61K类专利申请量占干细胞技术专利申请量的22.75%，低于全球干细胞专利中 A61K类专利的占比27.3%。可见我国干细胞技术在干细胞的分离、制备、培养方法以及干细胞分化方法领域的专利申请量较多，这些领域是我国干细胞技术领域研究热点，其中干细胞分化方法的IPC分类号为C12N5/071，其专利申请量为440件，占C12N5技术领域专利申请量的11.3%；而中国干细胞技术在应用领域的专利含量低于干细胞应用技术在全球的专利含量，说明我国在干细胞应用技术方面还没达到世界水平，政府应鼓励并加强干细胞应用技术的开发。

表 3 中国干细胞技术在不同细分技术领域的专利申请量Table 3 Numbers of patent applications in different areas of stem cell technology in China

根据专利申请量，主要的申请主体为广州赛莱拉干细胞科技股份有限公司、浙江大学和中国人民解放军第二军医大学。截至2019年4月7日，广州赛莱拉干细胞科技股份有限公司共提交并公开881件专利申请，包括1件PCT专利申请；其中与干细胞技术相关的专利申请有445件，涉及到的干细胞相关的专利技术主要包括：干细胞在化妆品方面的用途、干细胞培养基及制备方法、用于治疗疾病的含有干细胞/干细胞分泌物的制剂、细胞冻存液等，可见该公司围绕其主营业务进行了周密的专利布局。

5 结语

综上所述，目前全球干细胞技术进入快速发展阶段，高校、科研院所在干细胞技术领域的专利申请主要为干细胞基础技术的研究，包括干细胞的分离、制备、培养、冻存、分化等技术；而盈利机构作为干细胞技术的申请人，申请专利的技术主要为干细胞产业化相关研究，包括干细胞或与干细胞有关的制品在临床治疗、化妆品、疾病模型建立等应用技术的研究。 对比图2和图8可以看出，我国干细胞技术相对于全球干细胞技术的发展起步较晚，后期在政策的鼓励下干细胞技术发展迅速。目前我国干细胞技术相关专利申请量仅次于美国，但是主要申请人多为高校或科研院所，且我国和干细胞有关的专利主要涉及干细胞领域的基础技术。因此，虽然干细胞技术具有广阔的市场前景，但现阶段我国在干细胞领域从技术研究、临床转化到产业化还有很大发展空间，且专利布局能力较弱。结合目前干细胞相关专利的技术发展趋势，未来在对干细胞基础技术进行创新的同时，我们更应重点布局干细胞应用技术相关专利。通过技术创新，在干细胞应用技术领域拥有核心技术专利。

为了提高我国在干细胞领域的综合竞争力，一方面需要国家不断完善相关政策，鼓励干细胞技术创新，规范细胞治疗的临床研究审批进程，促进干细胞的临床应用；另一方面需要充分发挥科研单位和企业的优势，加强产学研合作，促进科研成果的转化并积极在全球进行专利布局。