多发性骨髓瘤合并肾损害患者临床及病理特征分析

王 芳，吴 歌， 张珊珊，姜中兴，田文亮，谢新生，曹伟杰

1)郑州大学第一附属医院血液内科 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院肾脏内科 郑州 450052

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM) 是一种克隆性浆细胞恶性增殖性疾病，好发于中老年人，发病率有逐年升高的趋势，是血液系统常见的恶性肿瘤[1]，由于骨髓中浆细胞异常克隆性增殖，且分泌单克隆免疫球蛋白，常导致多器官或组织损伤[2]。MM临床表现复杂多样，常伴有多发性溶骨性损害、肾脏损害、高钙血症、贫血等，其中肾损害是MM患者常见和严重的并发症之一，但多数患者起病隐匿、病情复杂，部分最初仅表现为蛋白尿或单纯肾功能不全，难以与急、慢性肾功能衰竭鉴别，往往早期不易得到重视，误、漏诊率较高[3]，延误原发病的治疗，致使预后较差，死亡率高。本研究对22例MM合并肾损害患者的临床资料进行回顾性分析，探讨了MM合并肾损害患者的临床及病理特点，以进一步提高诊治水平，从而尽可能改善患者预后。

1 对象与方法

1.1研究对象选取2017年1至12月郑州大学第一附属医院肾脏内科初诊且最终确诊为MM合并肾损害的患者22例。所有患者均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)》的诊断标准，同时尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型，或出现急、慢性肾功能衰竭。其中男12例，女10例，就诊时年龄44～78岁。12例患者可根据初诊数据明确分期：根据ISS分期，Ⅲ期9例，Ⅱ期3例；根据Durie-Salmon分期，ⅢB期 8例，ⅢA期 1例，ⅡA期3例。

1.2一般生化检测所有患者均接受血常规、尿常规、尿蛋白定量、电解质、肝功能、肾功能、尿本周蛋白电泳、血免疫电泳检测。其中13例患者行尿轻链检测。

1.3影像学检查所有患者均接受双肾超声、心脏超声、胸部CT检查，另有15例患者行头颅、骨盆X线检查。

1.4特殊检查所有患者均接受肾穿刺病理活检、骨髓穿刺细胞学检查，10例行骨髓活检。

1.5统计学处理采用SPSS 21.0处理数据，采用两独立样本t检验或秩和检验比较淀粉样变性患者和非淀粉样变性患者血红蛋白、肌酐、24 h尿蛋白定量、大量蛋白尿发生率及尿本周蛋白阳性率的差异，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1肾脏损害①本组资料显示在MM患者出现肾脏损害中，肾功能不全 (以郑州大学第一附属医院肾功能检测参考值上限为标准，即血肌酐>115 μmol/L)较为常见，占72.7%(16/22)，且多以轻、中度肌酐升高为主(平均值277.4 μmol/L);肾小球滤过率(eGFR)<90 mL/(min·1.73 m2)患者20例[平均值为39 mL/(min·1.73 m2)]，占90.9%;同时多伴有高尿酸血症，发生率54.5%(12/22)。2例患者在治疗过程中行血液透析治疗。②尿蛋白检出率高，22例患者中共有19例表现为尿蛋白阳性，但只有7例表现为大量蛋白尿(24 h尿蛋白定量>3.50 g)，占31.8%(7/22);患者往往不伴有低蛋白血症(白蛋白<30 g/L)，仅有3(13.6%)例患者表现为大量蛋白尿合并低蛋白血症。③镜下血尿发生率较低，占13.6%(3/22)。④虽然MM患者多伴有肾功能衰竭，但B超显示肾脏大小无明显异常，左肾长轴94.0～118.0(106.0±6.8) cm，右肾长轴94.0～118.0(106.0±6.7) cm。

2.2肾外表现①22例患者中，18(81.8%)例有不同程度贫血，其中轻度(血红蛋白90～110 g/L)12例，中度(血红蛋白60～89 g/L)6例。②球蛋白升高9(40.9%)例；有12例患者初诊时行β2-微球蛋白检测，其中10例升高，占83.3%。③20例患者有骨髓细胞学检测结果，平均骨髓浆细胞比值达22.36%;余2例患者骨髓细胞学结果不详，但骨髓活检提示浆细胞增多，不排除浆细胞骨髓瘤。④15例行头颅、骨盆X线检查，其中4(26.7%)例出现溶骨破坏，均为颅骨病变。⑤合并肺部感染9例。⑥13例行FISH检测，7例检测到基因突变，其中 RB1(13q14)基因缺失6例，P53(17p13.1)基因缺失1例，D13S319(13q14.3)基因缺失5例，IGH(14q32)基因易位4例，1q21基因扩增5例。

2.3肾脏病理与其他因素的关系22例患者中，肾脏病理示管型肾病8例，肾淀粉样变性5例，轻链沉积病5例，管型肾病伴轻链沉积病4例。与肾淀粉样变性患者相比，非淀粉样变性患者贫血相对较重，肌酐水平更高，尿本周蛋白阳性率更高，但24 h尿蛋白定量和大量蛋白尿发生率差异均无统计学意义。见表1。

表1 肾脏病理与其他因素的关系

#：中位数(P25,P75)；*：精确概率

2.4特殊蛋白检查血免疫电泳轻链阳性率86.4%(19/22),其中λ阳性12例(单纯λ阳性6例，IgG/λ阳性6例),κ阳性7例(单纯κ阳性4例，IgG/κ阳性1例，IgA/κ阳性2例)。12例患者接受尿轻链检测，阳性9例，其中λ阳性6例，κ阳性3例。

3 讨论

肾脏损害是MM常见的并发症，多数患者起病隐匿，早期易被误诊为原发性肾小球疾病或急慢性肾衰竭[3]。肾功能衰竭是MM患者死亡的主要原因[4]，国外研究[5]曾表明肾功能衰竭是影响MM患者生存期的独立危险因素，伴严重肾功能损害的MM患者死亡率较肾功能正常患者升高[6]，提示预后更差。

本组资料分析发现，MM患者出现的肾脏损害中, 肾功能不全发生率高，且多以轻、中度肌酐升高为主。引起MM患者出现肾功能不全的原因主要是异常增多的免疫球蛋白轻链形成的管型沉积，造成肾小管坏死与间质纤维化[7]，而高钙血症、脱水、肾毒性药物和造影剂的应用均可加重肾脏损伤[8-9]。MM合并肾损害患者尿蛋白检出率高，血尿少见，但大量蛋白尿发生率较低，考虑MM患者蛋白尿往往为溢出性蛋白尿，是由于MM患者浆细胞异常增生，产生过多的轻链蛋白，超过肾小管最大重吸收率，因此尿中蛋白以轻链蛋白为主，白蛋白相对较少[10]。即使MM肾损害患者出现大量蛋白尿，因尿液中蛋白成分不以白蛋白为主，血清中白蛋白也无明显降低，患者较少合并低白蛋白血症。本组资料中肾功能不全患者肾脏大小均无明显异常。同时，MM合并肾损害患者也常有多系统损害的表现，其中多伴有贫血、高球蛋白血症、高β2-微球蛋白等，部分患者也可出现骨折、骨痛等症状，因此对于中老年患者，蛋白尿阳性或肾功能不全，同时合并贫血、溶骨性损害、高球蛋白血症等多系统损害的表现，而肾脏大小无明显异常，应注意排除MM的可能。

本组资料中，MM合并肾损伤病理改变以管型肾病最为常见，光镜下肾小球病变轻微，肾小管可见大量蛋白管型，上皮细胞空泡、颗粒变性，肾间质可见弥漫淋巴、单核细胞浸润。此类患者肾小管间质病变重，临床症候群以肾功能不全多见，考虑主要因素为轻链的肾毒性[11]。国外有文献[12]报道仅产生轻链的骨髓瘤占严重骨髓瘤相关肾损伤的40%～60%，提示单克隆轻链介导肾损伤，且异常轻链的多样性也导致了肾脏病理性损伤的多样性。动物实验[13]也显示，肾脏病变的性质与程度取决于轻链的理化性质。其次，部分患者病理表现为轻链沉积病，或管型肾病合并轻链沉积病，光镜下可见结节样肾小球硬化，肾小管可见蛋白管型，而免疫荧光则显示异常单株轻链沉积，临床症状可同时出现蛋白尿与肌酐升高。此外，部分患者肾脏病理表现为肾淀粉样变性，以轻链蛋白型(AL型)居多，此类患者肾小球、肾间质、小动脉均可见均质淡染物质沉积，刚果红染色阳性，肾小管可见少量蛋白管型，考虑此病发病机制与轻链片段、淀粉样物质相互作用，异常沉积于肾组织有关[14]，且淀粉样物质初始往往主要沉积在肾小球，致使肾小球废弃[15]，因此淀粉样变性患者临床多表现为蛋白尿，肾功能不全相对少见，而非淀粉样变性患者如管型肾病及轻链沉积病患者临床则以肾功能不全为主要表现，同时常合并更严重的贫血。因非淀粉样变性患者尿中含大量本周蛋白，尿蛋白定量检测往往与淀粉样变性患者无明显差异，但本周蛋白电泳检测阳性率更高。MM伴肾损害患者血、尿轻链阳性检出率高，均以λ轻链增高为主，国外文献[16]曾报道MM患者尿液中以κ轻链增高多见。本组资料结果与该报道不符，推测研究对象全部来源于肾脏内科初诊，患者群体特殊，同时样本数量较少，尚不能得出确切轻链分布特点。但国内有文献[17-18]显示MM肾损害患者以λ轻链为主，考虑λ轻链增高为我国MM伴肾损害患者分布特点，该结论仍需大规模样本研究证实。

综上所述，MM合并肾损害临床病理具有一定特征性。对于中老年患者，若出现尿蛋白阳性或不明原因肾功能衰竭，同时合并贫血、骨痛等其他系统损害，或肾穿刺提示管型肾病、轻链沉积病和淀粉样变性，应注重完善血免疫电泳，血、尿游离轻链，尿本周蛋白检测或骨髓细胞学、骨髓活检、免疫分型等检查，以排除MM的可能，降低误诊率，改善患者预后。本研究局限之处在于样本数量较少，且本组患者全部来源于肾脏内科初诊，患者群体特殊，因此结论存在一定局限性。