复方丹参滴丸联合比索洛尔治疗冠心病合并慢性心力衰竭的效果

郑 颖，王 柳，林德洪，陈漠水

(中南大学湘雅医学院附属海口医院心内科，海口 570208)

慢性心力衰竭(CHF)是一种以运动耐力减弱、心室功能降低及心室重构为特征的复杂的临床症候群，为各种心脏病后期的严重阶段，其5年存活率与慢性恶性肿瘤相仿[1]。冠心病可因冠脉粥样硬化导致心肌细胞缺氧、缺血乃至坏死，导致心脏泵血功能降低、心肌结构重构改变，引发心力衰竭[2]。目前临床治疗方案仍以强心、利尿和扩血管为主，但总体治疗效果不佳。复方丹参滴丸具有缓解心绞痛、改善微循环和扩张血管的作用[3]，比索洛尔是高选择性的β1受体阻滞剂，通过抑制交感神经系统的兴奋性，减弱心肌收缩力，减少心肌耗氧量[4]。为进一步探讨更有疗效的临床治疗方案，中南大学湘雅医学院附属海口医院对冠心病合并慢性心力衰竭患者给予常规抗心衰+复方丹参滴丸联合比索洛尔治疗，并与单纯常规抗心衰治疗的患者进行对照，将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

纳入标准：1)符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南(2014)》[5]中国冠心病患者心力衰竭的诊断标准，并经临床表现和冠脉造影术等确诊；2)年龄45～80岁；3)NYHA(美国纽约心脏病协会)心功能分级Ⅱ—Ⅲ级；4)超声心动图提示左室射血分数(LVEF)<50%。

排除标准：1)其他病因引发的心力衰竭；2)合并哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、支气管痉挛；3)急性脑卒中、肝肾功能障碍；4)伴急性心肌梗塞、恶性心律失常、心源性休克、Ⅱ度及以上房室传导阻滞、失代偿心力衰竭；5)恶性肿瘤、重度感染；6)合并严重内分泌、风湿免疫、血液系统疾病；7)过敏体质或对研究药物过敏。

1.2 一般资料

选取2015年9月至2017年10月间在本院就诊并被确诊为冠心病合并慢性心力衰竭的患者共147例，男81例，女66例，年龄42～75岁，平均(52.3±12.4)岁；病程1～17年，平均(5.3±3.4)年；NYHA心功能分级：Ⅱ级79例，Ⅲ级41例名，Ⅳ级27例。按治疗方法的不同将其分为治疗组(n=75)和对照组(n=72)。2组年龄、性别、病程、心功能分级及LVEF等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。所有患者对研究相关内容均知情同意，患者家属对本研究均知情同意，并经本院医学伦理委员会讨论通过。

表1 2组一般资料比较

1.3 治疗方法

2组患者均持续治疗6个月。

对照组患者给予抗心衰常规基础治疗：强心、利尿及扩血管等，使用药物包括氢氯噻嗪片每次12.5～25 mg，每日1次；地高辛每次0.125～0.25 mg，每日1次；螺内酯每次20 mg，每日早晚各1次；单硝酸异山梨酯每次40 mg，每日1次；赖诺普利每次20 mg，每日1次。同时根据患者自身病情及合并症，增加相关治疗的药物。

治疗组患者在接受上述抗心衰常规治疗外，加用复方丹参滴丸(天士力制药集团股份有限公司，批号：Z10950111，每丸重27 mg)每次15粒、每日3次；比索洛尔(德国默克公司生产，批号：H20100678，规格：5 mg)每次1.25 mg始，每日1次，逐步增加剂量至耐受量(每次5.0～7.5 mg，每日1次)。

1.4 观察指标

1)采用全自动生化分析仪，对患者治疗前后血液流变学指标，包括血浆黏度、红细胞压积、全血黏度低切及高切等进行检测。

2)采用彩色多普勒超声心动图对患者治疗前后的左心室收缩末期容积(LVESV)、左室舒张末期容积(LVEDV)及左室射血分数(LVEF)等进行测量并比较。

3)采用Re LTA多功能免疫检测仪检测血清钠肽N端脑钠肽前体(Pro-BNP)。

4)采用酶联免疫吸附双抗体夹心法检测血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)、血管内皮生长因子(VEGF)。

5)监测患者在用药期间不良反应的发生情况，如头晕、咳嗽、恶心、呕吐等。

1.5 疗效判定标准

根据患者治疗前后的体征、症状、心功能等级变化，对治疗疗效做出评定。1)显效：治疗后体征及症状均明显好转，心功能等级提高2级；2)有效：治疗后体征及症状有所改善，心功能等级提高1级；3)无效：治疗后体征及症状无明显缓解，心功能等级没有改变。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对试验数据进行处理和分析，计数资料以频数(百分比)的形式表示，组间比较采用卡方检验；计量资料以均数±标准差的形式表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组血液流变学指标比较

2组治疗前血液流变学指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组患者的血液流变学指标均比治疗前有明显改善(P<0.05)，且治疗组下降程度更明显(P<0.05)，见表2。

组别n时间红细胞压积/%血浆黏度η/(mPa·s)全血黏度高切η/(mPa·s)全血黏度低切η/(mPa·s)治疗组75治疗前48.02±4.351.53±0.316.03±0.3712.94±2.38治疗后41.34±3.95∗#1.33±0.19∗#4.69±0.31∗#10.03±1.84∗#对照组72治疗前48.23±5.011.52±0.296.12±0.2913.23±2.47治疗后45.71±4.92∗1.23±0.17∗5.25±0.27∗11.47±2.43∗

*P<0.05与治疗前比较；#P<0.05与对照组比较。

2.2 2组治疗前后心功能比较

2组治疗前LVESV、LVEDV和LVEF三项心功能指标差异均无统计学意义(P>0.05)，而治疗后2组患者的LVESV和LVEDV均有明显下降(P<0.05)，LVEF均有显著升高(P<0.05)。治疗组上述三项指标的改善情况明显好于对照组(P<0.05)，见表3。

组别n时间LVEF/%LVESV V/mLLVEDV V/mL治疗组75治疗前35.6±12.8101.3±14.5149.4±34.6治疗后59.3±13.5∗#65.7±14.5∗#123.5±29.4∗#对照组72治疗前36.3±13.2100.9±15.2148.9±36.3治疗后45.2±11.7∗83.4±15.3∗134.7±34.2∗

*P<0.05与治疗前比较；#P<0.05与对照组比较。

2.3 2组治疗前后血清学指标比较

与治疗前比较,2组治疗后血清VEGF水平均显著升高(P<0.01)，BNP水平、hs-CRP均显著降低(P<0.01)；与对照组治疗后比较，观察组VEGF水平均显著升高(P<0.01)，血清BNP水平、hs-CRP均显著降低(P<0.01)，见表4。

组别n时间hs-CRP ρ/(ng·L-1)Pro-BNP ρ/(pg·mL-1)VEGF ρ/(ng·L-1)治疗组75治疗前47.2±6.38 739.6±538.762.6±7.5治疗后21.4±5.5∗#1 256.4±231.5∗#115.4±10.3∗#对照组72治疗前48.2±6.18 843.2±563.962.7±7.6治疗后31.7±4.6∗2 637.5±385.7∗87.4±8.5∗

*P<0.01与治疗前比较；#P<0.01与对照组比较。

2.4 2组临床疗效比较

治疗组的总有效率明显高于对照组(χ2=4.361，P=0.037<0.05)，见表5。

表5 2组临床疗效比较 例

*P=0.037(χ2=4.361)与治疗组比较。

2.5 2组不良反应比较

2组患者在治疗期间均未出现严重的不良反应。对照组恶心4例、头晕3例、心悸1例，治疗组恶心2例、头晕头疼4例。2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(11%比8%，P>0.05)。

3 讨论

冠心病患者发生慢性心力衰竭的基本原因是心肌损伤致心脏结构变化与功能减退,其发生和发展的基础是心肌重塑[6-7]。冠脉发生粥样硬化导致血管管腔狭窄、闭塞，导致心肌细胞缺氧、缺血或坏死[8]，导致肾素血管紧张素系统活性的增高，心室泵功能降低，其兴奋作用介导心肌重塑，并加速心衰低排状态时心肌细胞的死亡，使心肌β受体下调，心肌舒张力和收缩力增高，使心肌耗氧增加，诱发心律失常，心力衰竭进一步加重。对于冠心病心力衰竭的治疗，临床上一直以“强心、利尿及扩血管”为主要的治疗原则[7]。有研究[9]发现，心衰患者体内的心钠肽和脑钠肽的降解速率明显加快，导致其对机体的调理作用显著减弱，抑制了其降低血管阻力的功能。因此，冠心病合并慢性心力衰竭的治疗，除了短期常规药物干预，神经内分泌抑制剂的长期应用，改善心衰的生物学性质，也是目前研究的热点[10]。

复方丹参滴丸是由丹参、冰片和三七等组成的一种常用的中成药，其具有止痛理气、活血化淤、保护血管内皮细胞、改善微循环、抑制动脉粥样硬化的效果[11-12]。比索洛尔的作用机制在于通过促进β肾上腺素受体水平升高，有效降低心肌耗氧量，减少儿茶酚胺对心肌毒性作用，抑制心室重构，降低心肌的氧化反应负荷，进而降低心室率，控制心律失常[13]。β1受体拮抗剂能够降低血管紧张素Ⅱ的逃逸，有效阻滞儿茶酚胺对心肌的损伤[14-15]。本研究结果显示，联合使用复方丹参滴丸和比索洛尔能够有效降低冠心病合并慢性心力衰竭治疗后血液流变学各指标、血液黏度，这与复方丹参滴丸已知的药理作用相一致。

本研究结果显示，2组LVESV、LVEDV及LVEF各指标均显著优于治疗前(P<0.05)，但治疗组改善情况更为明显(P<0.05)，说明两种治疗方法对该病具有一定的改善和治疗作用，长期联合使用复方丹参滴丸和比索洛尔能够降低LVESV和LVEDV水平，有效提高LVEF水平，提示联合用药能够很大程度地改善舒张功能和心室重构，扩张冠脉血管，增强心肌的收缩力，保障心肌的供氧供血，减缓心肌的进一步受损。本研究治疗组总有效率为89.3%，高于对照组的76.4%(P<0.05)，提示相对常规抗心衰基础治疗，联合使用复方丹参滴丸和比索洛尔的疗效更好，且不良反应的发生率与其相当。

心肌细胞的缺氧缺血及其能量代谢的紊乱，会改变线粒体的功能，使得氧自由基聚积、脂质过氧化，导致心肌细胞损伤、凋亡、数量减少、心功能降低，最终导致心力衰竭[16]。有研究[17]显示，血清hs-CRP浓度与心力衰竭患者的严重程度呈正相关，而血清的炎症反应可促进病情的进展和心室的重构。N末端脑钠肽前体(NT-Pro BNP)是主要来源于心肌细胞的多肽类激素，是由心室肌合成和分泌，神经和机械刺激能够促进其合成和分泌[18]。心肌的扩张使Pro-BNP快速合成并释放到血液中，Pro-BNP可特异地、敏感地反映心室功能的紊乱程度，可作为评估、诊断心力衰竭疗效及预后的有效指标[19]。

VEGF是血管生成的关键生长因子，可有效激活内皮细胞(缺血区或无血管区)，加速及促进内皮细胞的增殖，降低血液弥散的距离，增加血管的密度[20]。本研究结果显示，与对照组治疗后比较，观察组VEGF水平显著升高，而血清hs-CRP、pro-BNP水平均显著降低(P<0.01)，提示复方丹参滴丸联合比索洛尔更有助于减轻血管炎性反应，改善冠心病合并慢性心力衰竭患者血管内皮的功能。

综上所述，冠心病合并慢性心力衰竭患者在给予正性肌力药物、利尿剂、扩血管药物、ACEI常规治疗的基础上，应用复方丹参滴丸联合比索洛尔治疗可有效改善患者心肌缺血情况，降低血液黏度，增强心肌收缩力，明显改善心功能，提高临床疗效，且不良反应少、安全性高。