有机化学中的C-H 羧基化反应探讨

于海珠，马祥雨，叶丽娜

（安徽大学化学化工学院化学系，安徽省无机-有机杂化功能材料重点实验室，安徽合肥230601）

以CO2为碳源的有机物（如卤代烃、酚等）的羧基化是有机合成化学的传统反应，也是有机化学课程教学的一个重点。初级有机化学课程中主要涉及到Kolbe-Schmitt反应和格氏试剂的羧基化两个典型反应。以德国化学家Kolbe和Schmitt命名的Kolbe-Schmitt反应最早于1860年由Kolbe课题组提出[1]，通过碱性条件下苯酚、金属钠与二氧化碳的羧基化反应生成水杨酸类化合物[2-3]。1885 年，Schmitt课题组改进实验流程[4]，通过将干燥的酚钠/钾在高温（100℃）、高压下与CO2封管，大大提高了羧基化效率，扩展了底物适用范围。Kolbe-Schmitt反应由此得名，迄今已发展成工业合成水杨酸及其衍生物的重要方法。相对于在酚上引入羧基的Kolbe-Schmitt反应，格氏（Gridnard）试剂与二氧化碳的反应不仅能够实现芳基羧酸的合成，而且可用于制备烷基羧酸[5]。但是由于格氏试剂的反应操作需要在严格的无水、无氧条件下进行，总体条件苛刻。换言之，格氏试剂、烷基锂等金属化试剂参与的羧基化反应等与Kolbe-Schmitt反应等经典有机反应虽然为合成脂肪族、芳香族、烯、炔等有机羧酸提供了直接有效的方法，但是这些反应往往受限于苛刻的反应条件、底物官能团耐受性窄等缺陷，不能满足当前科学研究特别是产业应用对“绿色化学”的总体需求。在课堂教学中如果一味强调经典反应的成效，容易误导学生，使他们缺乏对具体反应应用乃至学科进展的总体把握。为此，我们在课堂教学中引入羧基化反应的前沿发展案例，通过与已知反应对比，辅助学生了解科研发展动态，学习和理解先进的科学研究思路与方法。

本文主要以二氧化碳直接作为C1源的碳-氢直接羧基化反应为例，一方面由于CO2洁净、无毒、环境友好等优势，可制备羧酸、酯等高附加值化工品；另一方面是由于碳-氢键的直接羧基化反应是化学转化二氧化碳最直接、原子/步骤经济性最好的反应。在这一背景下，1997年美国俄克拉荷马大学的Nicholas课题组率先将过渡金属催化剂引入到CO2源的羧基化反应中，实现了钯催化CO2与有机锡化物的C-Sn键羧基化反应[6]。2008年，Oshima团队发现醋酸镍-膦配体体系可有效催化有机锌试剂与CO2的偶联羧基化反应[7]。这些都是CO2源羧基化反应的前沿进展，实现了CO2在温和条件下的催化转化。尽管如此，这些反应仍存在需要使用当量/过量的金属还原剂，或需要预官能团化生成有机（准）卤化物，反应物官能团耐受性差及选择性低[8]等问题。

为提高羧基化反应的原子经济性、选择性和底物官能团耐受性，近几年来化学家们开展了积极探索，实现了包括 C-H、C-X（X=Cl，Br，I，O，N etc.）键的活化羧基化，烯、炔的氢化羧基化以及共轭二烯的1，4-二羧基化等一系列传统有机合成的困难反应。这些研究为改进合成方法/流程，制备若干重要的高附加值羧酸及其衍生物类化学化工品提供了有益的新方法。

引入碳中心的亲核试剂是活化CO2的一个常规思路，但是经典反应中往往需要高还原性的金属或有机碱等高能试剂，增加了环境负担。2016年，美国斯坦福大学的Kanan教授课题组发现在以2-呋喃甲酸的钾/铯盐为反应物（如图1所示）[9]，可以在中等温度（200℃～350℃）条件下原位生成亲核碳源，并与CO2发生羧基化反应生成呋喃-2,5-二羧酸。这一产物是潜在的石油替代物聚乙烯呋喃二甲酸酯等重要化工品的主要原料砌块。此外，目前工业上已经有成熟的技术将木质素转化为2-呋喃甲酸，因此图1所示的反应还为降解生物质、合成生物质基平台分子提供了新方法。

图1 CO2参与的2-呋喃甲酸铯盐的碳氢活化羧基化反应

为解决CO2源C-H羧基化反应需要高压CO2及反应条件苛刻等问题，德国哥廷根大学的Ackermann教授课题组发展了碱促进的杂芳环C-H羧基化-酯化反应[10]，如图2所示。相对于基于格氏试剂等的传统羧基化反应，该反应无需预官能团化，反应体系简单，原子和步骤经济性高；而且反应温度低（80℃～100℃），底物官能团耐受性好（杂芳环上存在吸/给电子芳基/烷基时反应2 h均能得到中等或较高产率），无需高压CO2源（1 atm），具有良好的工业应用前景。

图2 常压CO2参与的杂芳环C-H羧基化/酯化反应

在经典的碱催化的C-H羧基化反应中，反应的区域选择性往往表现为芳环底物中亲核性最强的位点（例如Kolbe-Schmitt反应中羟基的邻、对位），反应位点的控制以及亲电位点的羧基化是一个疑难问题。近期，福建物质结构研究所的李纲课题组报道了铑催化2-（杂）芳基苯酚与常压CO2的高选择性C-H直接羧基化内酯化反应[11]。有趣的是，以2-苯基苯酚作为模型反应物，在叔丁醇钾催化的经典Koble-Schmitt反应中，羧基化主要发生在酚芳环的羟基邻对位；而在铑催化羧基化反应中（图3），酚羟基通过配位导向作用促使反应表现出高区域和化学选择性，羧基化单一地发生在酚芳环的邻位，并通过串联的C-H/C-O键活化生成内酯化产物。由于这一反应不依赖于底物的C-H键酸性解离，可以体现出优良的底物官能团耐受性，并实现不同2-芳环/杂芳基苯酚衍生物的高效、高选择性内酯化反应。

图3 铑催化CO2参与的2-（杂）芳基苯酚碳氢活化内酯化反应

通过改变配体结构，李纲等人近期进一步实现了铑催化的2-吡啶苯酚衍生物的杂芳环C-H羧基化反应（如图4a所示）[12]，为合成生物体系内广泛存在的吡啶香豆素类化合物的关键结构单元提供了新方法；并通过2-咪唑苯酚的C-H活化内酯化反应合成系列多芳环化合物（图 4b）[13]。

此外，相对 C（sp2）-H 羧基化反应，C（sp3）-H 的活化羧基化一直以来都是有机合成的难点[14]。这一问题近期取得了突破进展，日本东京大学的Murakami教授课题组研究了光/铜/酮诱导的烯丙基底物的C-H羧基化反应[15]，发现反应先后经历两个阶段：①紫外光激发铜催化剂，诱导酮与烯丙基底物的偶联生成活性醇中间体；②碱性条件下铜催化活性醇中间体与CO2反应释放酮，同时生成羧酸盐产物。相对于基于格氏试剂的C（sp3）-H羧基化，图5可以方便地通过紫外光激活，而且条件温和，不需高压CO2，大大提升了C（sp3）-H羧基化的应用潜能。

图4 铑催化CO2参与的2-吡啶苯酚（a）及2-咪唑苯酚碳氢活化内酯化反应（b）

图5 光/铜/酮诱导CO2参与的烯丙位C（sp3）-H羧基化反应

此外，日本北海道大学的Sato和Mita教授近期合作，从原位生成高亲核性的烯丙基低价金属络合物用以活化CO2的基本思路出发，也成功实现了烯丙位C（sp3）-H羧基化反应[16]。如图6所示，烯丙基芳香化合物在乙酰丙酮酸钴（Co（acac）2）、双齿膦配体 Xantphos和 AlMe3（过量）和常压CO2条件下，经酸化或甲基化（CH2N2）可分别得到苯乙烯乙酸或苯乙烯乙酸甲酯的衍生物。该反应对系列烯丙基芳烃及1，4-二烯均能给出中等到高产率，而且底物芳环上存在酰胺、酯、酮等官能团时，反应仍表现出良好的产率和高区域选择性。此外，由于羧基化的产物-末端羧酸/羧酸酯可以通过Sharpless不对称脱氢氧化反应迅速转化为光学活性的γ-丁内酯，因而具有良好的应用价值。

图6 钴催化CO2参与的烯丙位C（sp3）-H羧基化反应

除了上述常规的过渡金属催化、光催化体系等，近年来化学家们也发展了新配体和新催化体系以活化CO2实现新羧基化反应,例如印度德里大学的Trivedi教授等近期通过顺-1，2-二苯基膦乙烯与氰化亚铜/硫氰酸亚铜反应成功合成了两种双核铜络合物[17],并通过X-射线单晶衍射表征得到硫氰酸配合物的结构。实验发现两种络合物均能在常温常压下催化苯丙炔衍生物及其他端炔/烯炔与CO2的C（sp）-H羧基化反应（如图7所示），且催化剂用量为1 mol%时产物产率可高达90%～97%。

图7 双核铜催化CO2源的端炔C（sp）-H羧基化反应

在合成研究的基础上，近期人们也对C-H直接羧基化的反应机理开展了积极探索。2017年美国匹兹堡大学的Lu等对铑催化2-苯基吡啶的C（sp2）-H羧基化反应机理进行研究（如图8所示）[18]，发现其先后经历C-H氧化加成，羰基（来自CO2）插入Rh-C（芳基）键和转金属化步骤。由于羰基插入是速率的决定步骤，研究建议人们思考提高羰基插入步骤中金属的亲电活性加速反应或提高反应选择性。此外，日本东京工业大学的Iwasawa教授等对铑催化简单芳烃的C-H羧基化反应机理进行研究[19]，发现可以通过改变搅拌速度及反应容器的形状调节羧基反应效率。这些研究都为改进经典反应，实现更绿色、环境友好的新羧基化反应指明了方向。

图8 铑催化CO2参与的2-苯基吡啶的碳氢羧基化反应（黑色）及机理（蓝色）

在有机化学教学课堂上，我们不仅向学生讲解了经典反应（如Kolbe-Schmitt反应等）及其优势，而且通过文献检索和前沿进展简介，与学生分享和传递科研发展的前沿及现在所面临的问题，帮助学生更好地把握基础知识，了解行业发展方向和动态，而且通过对现有反应缺陷的分析（如配体、催化剂价格昂贵、需要封闭体系、反应原理不清楚等）启发学生自主学习新知识，培养他们学习的积极性、创新性和主动性。通过近年来的教学实践，发现在基本反应讲解中引入前沿实例，能够显著提高学生自主学习的热情，自主领悟化学这种实用学科对国民生产和国防化工等领域的关键作用，而且引入国内科学家的研究新进展，极大提高他们的科技和文化自信，对学生的择业和职业生涯规划起到了很好的指引效果。