IgG抗体Fc片段受体ⅡB-I232T基因多态性与自身免疫性疾病

翟修文 综述 陈朝红 刘志红， 审校

自身免疫性疾病是影响我国人口健康的常见慢性疾病之一，肾脏作为自身免疫性疾病最常累及的器官，相较于其他原发性或继发性肾脏疾病更易进入终末期肾病(ESRD)，为我国的医疗卫生带来巨大负担。探索自身免疫性疾病发病机制、新型分子标志物及潜在治疗靶点，构建更加精准的诊断和治疗体系，将有利于提高患者生存质量［1］。

目前自身免疫性疾病的发病机制仍未明确，多项研究表明自身免疫性疾病是在环境、内分泌和遗传表观等因素共同作用下，导致了体内免疫功能紊乱，免疫细胞活化、细胞因子分泌增多和自身抗体分泌增多，从而导致疾病的发生发展。遗传背景在自身免疫性疾病中起到关键作用。自上世纪末以来，研究人员一直试图利用遗传连锁分析来研究自身免疫性疾病的发病机制，已发现自身免疫性疾病的多个易感染色体区，比如 1q23、1q41、4p16、11q14、12q24。因为易感区定位较大，要找到影响疾病的关键基因并不容易。目前研究主要是通过设置病例对照试验，检测单核苷酸多态性(SNP)进行候选基因关联研究(CGASs)，得到更为精确的易感基因，包括白细胞介素 6(IL-6)、TLR2、VDR、CTLA-4、FcγRⅡA、IgG 抗体 Fc 片段受体ⅡB(FcγRⅡB)、PELI1、IKZF3 等［2］。

SNP指基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性，表现为核苷酸的插入、缺失或基因拷贝数的变化。基因多态性能促进种群的多样性，与人类对于疾病的抵抗性、易感性和临床表现多样性密切相关，SNP与疾病关联研究在探索疾病易感性和个体对于治疗反应性的判断中起到了重要作用［3］。

近年来，有研究表明FcγRⅡB-I232T与自身免疫性疾病易感性相关(图1)，同时有研究揭示了FcγRⅡB-I232T的功能改变。本文主要介绍 FcγRⅡB-I232T在常见自身免疫性疾病中的研究进展，以期 为自身免疫性疾病的诊断及治疗提供新的方向。

图1 FcγRⅡB与自身免疫性疾病的关系

FcγRⅡB 定义及功能

IgG抗体的Fc段受体(FcγR)在对免疫复合物(IC)的免疫调节中起重要作用［3－4］。大多数 FcγRs通过激活免疫细胞产生免疫调节反应，FcγRⅡB是FcγR家族中在细胞质区域唯一含有免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)序列的IgGFc受体。在正常生理状态下，FcγRⅡB对IgG结合具有低亲和力，免疫细胞激活信号占主导作用。在疾病状态下，自身抗体分泌增多，FcγRⅡB与 IgG亲和力增高，免疫细胞抑制性信号增强，减弱细胞激活状态，减少自身抗体的分泌和抗原抗体复合物的形成［5］。FcγRs广泛表达于免疫细胞，包括中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞和B细胞，但不同 FcγRs表达具有细胞特异性，FcγRⅡB 主要分布在B细胞、浆细胞、单克隆细胞、巨噬细胞及中性粒细胞。抗原呈递细胞(APC)系统同时表达激活和抑制性FcγRs。当活化性受体FcγRs介导的激活信号占主导时，FcγR介导的抗原呈递加强，T细胞刺激增加。相反，当抑制性受体FcγRⅡB介导抑制性信号增强时，抗原呈递细胞处于静止状态，因此FcγRⅡB被认为是体液免疫的重要调节因子［6］。FcγRⅡB提供的抑制信号，整合了通过B细胞受体(BCR)的激活信号，控制B细胞的激活阈值，从而调节外周耐受［7］(图2)。有研究显示 FcγRⅡB 敲除小鼠对T细胞依赖性抗原的IgG应答升高，从而证明 FcγRⅡB 参与抑制性体液免疫调节［8－10］。

图 2 FcγRⅡB 功能

先天免疫细胞上的活化的FcγR在促进病原清除比如抗体介导的细胞毒性、细胞毒性脱颗粒、吞噬、细胞因子释放和其他炎症介导等方面起到了重要作用。FcγRⅡB可抑制上述过程从而调节免疫复合物介导的细胞活化。在树突状细胞(DC)，FcγRⅡB可阻止不恰当的成熟及免疫原性的抗原提呈。在B细胞中，FcγR家族主要是 FcγRⅡB表达，可抑制抗原抗体复合物激活BCR［11］。

FcγRⅡB-I232T 基因多态性概况

FcγRⅡB-I232T 是 FcγRⅡB 外显子 5上的 775T＞C的SNP，氨基酸232位置的异亮氨酸(Ile)变为苏氨酸(Thr)，有较高的突变率(MAF＞10%)，导致了FcγRⅡBK跨膜区(TM 域)改变(图 3)2002年，Kyogoku首次在日本人群中验证了FcγRⅡB-I232T与系统性红斑狼疮(SLE)相关［12］。

Floto等［13］研究发现 FcγRⅡB-I232T 可增强巨噬细胞对免疫复合物的炎症反应以及细胞的调理作用，造成了体内组织的损伤，同时FcγRⅡB-I232T可以降低树突状细胞作为抗原提呈细胞的阈值，进而激活了自身反应性B细胞。Xu等［14］2015年验证了FcγRⅡB-T232跨膜区螺旋倾斜度增大使其在细胞膜中的长度增加，导致横向移动性变慢，与IC的碰撞减少，减少向BCR发送抑制性信号。抑制性调控不足，使B细胞产生自身抗体，增加自身抗原破坏自身耐受的能力。上述研究从结构与功能上证实了FcγRⅡB-I232T在自身免疫疾病发病机制上的重要作用。

图3 FcγRⅡB-I232T 突变位点

尽管有很多研究证实了ITIM在FcγRⅡB-I232T的抑制性功能中起重要作用，但是近期也有很多研究认为TM域在抑制功能方面的作用也不可或缺。目前主要有四种机制涉及TM域在FcγRⅡB-I232T的抑制性功能。(1)TM域阻止了BCR的构象变化，使BCR激活信号不能向下游传导;(2)TM域与脂筏的共定位激活抑制性信号;(3)TM域阻滞了BCR与 CD19的微簇形成;(4)TM 域使 FcγRⅡBI232T在细胞膜上横向移动加快。总之FcγRⅡB TM域与BCR信号通路上的结构域的相互作用可从功能上解释SLE等自身免疫性疾病的发病机制［15］。

FcγRⅡB基因多态性与系统性红斑狼疮(SLE)

SLE是以血管炎为病理基础，累及全身多器官、多系统的自身免疫性疾病。主要表现为多种自身抗体形成，免疫复合物沉积和补体活化［16］。SLE发病率为50～70/10万，全球范围内发病率差异较大，但亚洲人群发病率较高，是一种常见的预后较差的自身免疫性疾病［17］。SLE目前确切的发病机制仍未明确，但是多项研究表明在环境及遗传表观等因素共同作用下，患者免疫细胞及免疫调节的紊乱，产生自身抗体，与抗原结合形成免疫复合物沉积在全身多个器官及系统致使SLE发病［17］。肾脏为SLE最容易累及的脏器之一，是继发性肾脏病导致ESRD的常见病因，约5%～20%狼疮性肾炎(LN)患者在10年内进展至ESRD。

Zhu等［18］通过 Meta分析 16篇文献，纳入了2 887例SLE患者和3 105例正常对照，显示亚洲人群中FcγRⅡB-I232T TT基因型为SLE的危险基因(P=0.001，OR=1.706，95%CI 1.257 ～ 2.316)。Chu 等［19］研究结果显示FcγRⅡB-I232T TT 基因型频率为13.5%，SLE未累及肾脏 TT基因型频率为2.7%(P=0.016，OR=8.15，95%CI 0.9～74)，具有显著相关性。结论为FcγRⅡB-I232TTT基因型与LN有显著关联。同时有研究表明对环磷酰胺治疗不敏感的LN患者中 FcγRⅡB和 Fc受体相关 A蛋白(FCRLA)定位在同一条染色体上，它们之间的SNP包括 rs6697139、rs10917686和 rs10917688，突变碱基携带率为31%，而对环磷酰胺治疗敏感的LN患者均未携带突变碱基［20］。以上研究表明 FcγRⅡB在SLE/LN发病过程中起重要的作用，通过检测患者FcγRⅡB基因多态性可预测患者肾脏累和情况及药物的使用。在临床应用中有较好的前景。

FcγRⅡB基因多态性与类风湿性关节炎(RA)

RA是以慢性进行性、对称性多关节及周围组织化脓性炎症为特征的自身免疫性疾病。临床主要表现为肢体多个关节对称性肿胀、压痛。早期表现为游走性，发作与缓解交替。晚期关节僵硬、畸形、功能严重受损。在世界范围内发病率为0.5%～1%，发病存在地区差异性，中国人群发病率较低仅为0.4%。目前RA的发病机制尚未明确，但是遗传及环境的因素与RA存在密切关系。有大量研究发现，在RA患者病理组织中发现大量的免疫细胞及细胞因子，因此有假设提出RA的发病机制与免疫细胞的活化及细胞因子的释放相关。

Kim 等［20］报道在 640 例 RA 患者中 FcγRⅡBI232T II基因型为56.2%(316)，562例正常对照组患者中 FcγRⅡB-I232T II基因型为 60.9%(390)，无显著差异(P=0.098，OR 1.214，95%CI 0.965～1.529)。但是携带突变碱基(T)的患者抗瓜氨酸肽抗体(anti-CCP)及类风湿因子(RF)阳性率更高。所以FcγRⅡB-I232T基因多态性与类风湿性关节炎易感性无显著相关性，但是可以影响RA的临床表型。同时在RA影像学损害进展中，FcγRⅡB-I232T基因分型为较强的预测分子。携带突变碱基的RA患者需要更大剂量及药效更强的药物去控制病情活动［21］。

FcγRⅡB基因多态性与抗肾小球基膜(GBM)肾病

GBM肾病主要累及肾脏及肺部，快速引起肾功能衰竭和肺出血。循环中的抗GBM抗体在脏器中沉积，外周血中可以检测到抗GBM抗体，肾活检组织中IgG在GBM呈线性沉积。抗GBM肾病的发病机制目前仍未明确，但是环境和遗传因素对疾病的影响已经有了很多研究［21－23］。和其他自身免疫性疾病相似，抗GBM肾病与主要组织相容性复合体(MHC)密切相关［24－26］。有研究已经证实抗 GBM肾病与 HLA DRB1*1501和1502相关，但是精确的基础分子仍需进一步证实。除此之外，更多的遗传相关的分子仍需要我们进一步探索。

Zhou 等［27］验证了抗 GBM 病患者 FcγRⅡB-I232T T等位基因频率(30.2%vs 15.6%，P=0.000 28，95%CI 1.42～3.89)及IT基因型(60.4%vs 31.1%，P=0.000 4，95%CI 1.78～6.43)显著升高，而在FcγR2A131H/R、FcγR3A176F/V 和 FcγR3B NA1/2的无显著的差别。研究表明FcγRⅡB-I232T基因多态性与中国人群抗GBM病易感性显著相关，在抗GBM病发病过程中对免疫系统的激活起了至关重要的作用，而 FcγR2A131H/R、FcγR3A176F/V 和FcγR3B NA1/2不是抗GBM病的危险基因位点。但是进一步分析FcγRⅡB-I232T与患者疾病严重程度关系，包括血清肌酐＞600 μmol/L、出现少尿或无尿、＞85%肾小球出现新月体等无显著差异［28］，但是由于此研究仅纳入了42例患者，而且入组患者病情较重，很快进入ESRD，所以未得出有意义的结论，需进一步纳入更多患者探索FcγRⅡB-I232T与患者疾病严重程度关系。

小结:FcγRⅡB-I232T受体在免疫性疾病的发病机制中发挥着重要作用，在多种自身免疫性疾病易感性及选择治疗药物中起重要作用。基因组学进展使在基因水平预示患者的疾病活性、治疗疗效等有了可能，为精准医疗提供了依据。由于疾病发病机制的复杂性，我们往往很难去用某一个基因去验证易感性和疗效，应该依靠大样本的组学数据去挖掘在疾病发病中的关键基因，继而选择药物作用靶点。