丙型肝炎病毒相关冷球蛋白血症的诊治体会

程 震 李旭涵

［作者单位］东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所(南京，210016)

中国是全球丙型肝炎病毒(HCV)感染人数最多的国家之一，2013年中国疾控中心发布数据，我国HCV感染率在0.43%～1.81%。HCV作为一种外来的抗原，持续激活B淋巴细胞可导致B细胞淋巴增殖性疾病，包括混合性冷球蛋白血症(MC)和淋巴瘤。本文重点讨论HCV相关MC血管炎的诊疗问题。

HCV相关MC

25%～30%的丙型肝炎患者存在MC，无症状MC无需治疗。冷球蛋白导致的损伤被称为冷球蛋白血症性血管炎，这是一种以中小型血管内循环免疫复合物沉积并激活补体引起的系统性血管炎。最常累及皮肤和肾，表现为紫癜、系统性脉管炎及肾小球肾炎，其他可有关节痛、淋巴结和肝脾肿大以及表现为末梢对称的感觉运动多神经炎的神经系统损害。其中45%－68%的患者血类风湿因子显著升高，51%～76%的患者存在低补体血症。对于以下情况需要警惕冷球蛋白血症:如雷诺氏现象和网状青斑，反复的皮肤缺血和溃疡、紫癜，关节炎、关节痛、外周神经病变，不能解释的低补体血症，特别是补体C4下降，不明原因的类风湿因子活性升高，肿瘤或肝炎病毒感染病史等。丙型肝炎相关的肾损害最常见类型是膜增生肾小球肾炎，通常与MC相关。也可表现为膜性肾病、肝肾综合征、药物性肾损害等。其中以MC肾损害最为复杂，容易漏诊误诊。全球改善肾脏病预后组织(KDIGO)指南建议，慢性丙型肝炎患者应当早期筛查肌酐清除率及尿液检查。患者可出现蛋白尿和血尿，组织病理学多表现为膜增生肾小球肾炎，肾小球系膜区和内皮免疫复合物沉积，导致细胞过多，基膜增厚及“双轨”。典型者可见小血管栓塞，可堵塞小动脉或者毛细血管袢，但并非所有的患者都出现典型的栓子样改变，免疫荧光见多种免疫球蛋白和补体沉积，电子显微镜下可以观察到纤维和管状结构沉积于在肾小球系膜区、内皮下和上皮侧。

HCV相关MC的治疗

HCV相关MC临床表现差异很大，其中约三分之一者无任何症状，可暂不治疗，也可仅接受抗病毒治疗。对于仅存在皮肤损害的患者，建议抗病毒治疗，视情况决定是否使用激素，避免长期的站立导致下肢静脉压增加，从而出现紫癜。骨关节痛者给予对症支持治疗。约四分之一患者出现内脏器官受损，其中主要是MC相关肾损害，也可出现胃肠道、间质性肺炎，此时需要抗病毒联合B细胞靶向药物(利妥昔单抗)和激素治疗。合并蛋白尿者可给予ARB/ACEI降蛋白尿治疗。7%～12%患者合并B细胞淋巴瘤，另有2%～5%的患者出现快速进展性或者危及生命的MC血管炎，表现为急进型肾炎、肺出血、心肌炎等，需要采用包括血浆置换、甲泼尼龙冲击等在内的紧急救治。2018年KDIGO指南指出:肾功能稳定和(或)非肾病范围蛋白尿的HCV相关肾小球疾病患者，建议使用直接抗病毒药物(DAAs)初始治疗(1C)。抗病毒治疗无应答的活动性HCV相关肾小球疾病患者建议行免疫抑制治疗，特别是冷球蛋白血症肾损害患者(1B)。推荐利妥昔单抗作为一线免疫抑制药(1C)。

HCV抗病毒治疗的进展

1991年干扰素首先被应用于丙型肝炎的治疗，1998年干扰素和利巴韦林联合治疗丙型肝炎获得成功。聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗曾是慢性HCV感染的标准疗法，但目前已被DAAs的方案取代。

对于eGFR＞30 ml/(min·1.73m2)的 CKD患者，已有安全有效不含干扰素的DAAs方案。吉利德公司于2016年推出的索非布韦(Sofosbuvir，SOF)400 mg+维帕他韦 (Velpasvir，VEL)100 mg(SOF/VEL)复合制剂是世界首个全口服、泛基因型、单一片剂的DAA，又被称为吉三代。治疗12周后持久病毒应答率(sustained virological response，SVR)＞90%。该药疗效强、不良反应小，无需检测基因型，疗程短，因此一经推出便迅速占领市场，成为最畅销的丙型肝炎特效药。2018年5月国家药品监督管理局(SFDA)已批准该药进入中国市场。由于SOF主要经过肾脏排泄，因此在肾功能不全的患者中使用该药需要慎重，GFR＜30 ml/(min·1.73m2)的患者使用SOF尚未获得批准。当需要使用利巴韦林治疗时，应根据eGFR来减少剂量。

DAAs治疗HCV相关MC的资料较少，我们今年在《中华肾脏病杂志》报道一例79岁HCV相关MC女性患者，肾功能不全，肾活检表现为MPGN，患者拒绝激素和免疫抑制剂治疗，仅接受DAAs(索非布韦和达卡他韦)治疗，随访3年，HCV被清除，肾功能和尿检明显改善。这提示对于部分患者，可以先给予DAAs，视情况决定是否加用免疫抑制剂。

等待肾移植的受者应该尽早抗病毒治疗，因为移植以后免疫抑制剂的使用可加快肝脏疾病进展。对于需要肾移植的HCV感染者，最好在移植前先接受抗病毒治疗。晚期肝纤维化的HCV感染者若尚未接受过治疗，也不应禁止肾移植。患者可在移植后接受DAAs抗病毒治疗，但某些药物与钙调磷酸酶抑制剂具有药物相互作用，需注意监测和调整钙调磷酸酶抑制剂血药浓度。

小结:HCV感染是MC的重要病因，MC患者可以无症状，当导致损伤时被称为MC血管炎，表现为紫癜、关节炎、肾损害、雷诺氏现象和外周神经病变，实验室检查示低补体血症和类风湿因子活性升高。肾活检多表现为膜增生性肾小球肾炎。确诊需要行冷球蛋白检测，治疗上推荐脏器功能受损的患者接受DAAs抗病毒联合CD20单克隆抗体和激素治疗。